围生期颅内静脉窦血栓形成一例报道并文献复习

祁诗沛，刘莎，康蓓

颅内静脉窦血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）是由多种病因导致的以脑静脉回流受阻、脑脊液吸收障碍为特征的一种罕见的脑血管病，约占所有脑血管病的0.5%［1］。其临床表现复杂多样，从无症状到病情危重甚至死亡，临床上极易漏诊、误诊，对患者的生存、预后影响很大。本文收集了1例围生期CVST患者并检索了相关文献，对该病的病因、临床表现、影像学特点、诊断与鉴别诊断、治疗方法予以介绍，以期提高临床医师对围生期CVST的认识。

1 病例简介

患者，女，29岁，已婚，分娩后1周，主因“右侧肢体无力伴发作性意识不清10 h”于2020-06-14就诊于陕西省人民医院。患者入本院10 h前午睡后出现右侧肢体无力，不能抬离床面，伴头痛，以后枕部为主，呈持续性胀痛，无发热、恶心、呕吐，随后出现意识不清、肢体抽搐、牙关紧闭，持续约2 min，意识转清，就诊于当地医院，急查颅脑CT提示左侧顶叶少量出血、纵裂池及左侧顶脑沟裂密度增高，给予脱水降颅内压、补液对症治疗后（具体不详），右侧肢体活动略有改善，可抬离床面，伴发热，体温最高37.9 ℃。为求进一步诊治，遂来本院。既往史、家族史无特殊。入院查体：体温36.7 ℃，脉搏70次/min，呼吸20次/min，血压117/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），双肺呼吸音粗；神经系统查体：嗜睡，双侧瞳孔等大等圆，约3.0 mm，对光反射灵敏；左侧肢体肌力Ⅴ级，右侧肢体肌力Ⅲ级，四肢肌张力正常，深浅感觉不配合，共济查体不配合，四肢腱反射对称正常，右侧巴氏征阳性，脑膜刺激征阴性。入院后完善相关检查，血常规示：中性粒细胞分数为0.81，C反应蛋白为94.32 mg/L。凝血四项+纤维蛋白溶解试验：活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT） 为 21.1 s， 血浆纤维蛋白原为1.95 g/L，血浆纤维蛋白（原）降解产物（fibrinogen degradation products，FDP）为 18.64 mg/L，血浆D-二聚体（D-dimer，D-D）为5.56 mg/L，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）为1.2。蛋白S为35.5%（参考范围：59.0%～118.0%），蛋白C、抗凝血酶Ⅲ均正常。脑血管病伴癫痫相关基因检测未见异常。腰椎穿刺示：脑脊液无色、透明，压力260 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa）。脑脊液生化检查示：蛋白为1 411 mg/L，脑脊液常规、一般细菌涂片、特殊细菌涂片、病毒学、细胞学均正常。影像学检查：（1）颅脑CT平扫示：上矢状窦可见条状高密度影，左顶叶可见斑片状高密度影及稍低密度影，见图1；（2）胸部CT示：双肺下叶可见渗出；（3）颅脑MRI+弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）+磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）+磁共振静脉造影（magnetic resonance venography，MRV）示：左侧顶叶静脉性脑梗死合并出血，上矢状窦部分左侧浅表静脉、左侧横窦、乙状窦、颈内静脉血栓形成可能，见图2。诊断：（1）CVST（上矢状窦部分左侧浅表静脉、左侧横窦、乙状窦、颈内静脉血栓）；（2）肺部感染。随即给予肝素首次静脉注射6 000 U，随后以400 U/h静脉泵泵入，每2～3 h监测凝血四项+纤维蛋白溶解试验，根据检查结果调整肝素泵入速度，目标是使患者凝血四项+纤维蛋白溶解试验中的APTT维持在其参考范围上限的1.5～2.0倍。治疗第3天监测患者APTT结果未达标且头痛程度较前加重，伴癫痫发作，提示给予普通肝素抗凝治疗效果不佳，后调整药物为华法林钠片（1.25 mg、1次/d）、低分子肝素钙（5 400 U、2次/d）皮下注射进行抗凝治疗，甘露醇注射液125 ml静脉滴注、2次/d，苯巴比妥钠注射液1 ml肌肉注射、3次/d，丙戊酸钠片200 mg口服、3次/d，哌拉西林钠他唑巴坦钠注射液4.5 g静脉滴注、2次/d。入院第6天，完善脑血管造影示：左侧横窦、乙状窦、颈内静脉未显影，考虑血栓形成，左侧大脑深静脉、浅静脉代偿性扩张，见图3。拟行静脉窦血栓碎栓术，家属表示拒绝行血管内治疗。入院第7天出现病情加重，头痛难以忍受，伴喷射样呕吐，急查颅脑CT示：（1）大脑中线移位；（2）左顶枕叶片状稍低密度影，其内斑片状稍高密度影；（3）大脑镰稍高密度影，见图4。急请神经外科会诊后建议加强脱水治疗，给予甘油果糖氯化钠注射剂250 ml静脉滴注、2次/d，甘露醇注射液125 ml静脉滴注、4次/d，呋塞米20 mg静脉推注、2次/d，七叶皂苷钠注射剂15 mg静脉滴注、1次/d，人血白蛋白10 g静脉滴注、1次/d，经治疗后患者症状逐渐好转。监测凝血四项+纤维蛋白溶解试验：APTT为22.7 s，血浆纤维蛋白原为3.07 g/L，血浆FDP为2.68 mg/L，血浆D-D为0.96 mg/L，INR为1.6。给予华法林逐渐加量至2.5 mg/d，患者头痛症状减轻，症状逐渐好转。入院第13天复查颅脑MRV示：左侧横窦显示不清，左侧乙状窦及颈内静脉变细，上矢状窦及颈内静脉显影较前有所好转，见图5。继续给予脱水降颅压、保护脑细胞等对症治疗。

图1 患者入院当天颅脑CT检查结果Figure 1 Craniocerebral CT examination results of patient on admission

图2 患者入院当天颅脑MRI+MRV检查结果Figure 2 Craniocerebral MRI+MRV examination results of patient on admission

图3 患者入院第6天脑血管造影结果Figure 3 Cerebral angiography results of patient on the sixth day of admission

图4 患者入院第7天颅脑CT检查结果Figure 4 Craniocerebral CT examination results of patient on the seventh day of admission

图5 患者入院第13天颅脑MRV检查结果Figure 5 Craniocerebral MRV examination results of patient on the 13th day of admission

入院第18天患者出院，患者未再诉头痛，在家属搀扶下可行走，右侧肢体肌力Ⅳ+级，复查颅脑CT示：左侧顶枕叶片状稍低密度影，较前病变占位效应减轻，见图6。给予华法林钠片3.75 mg口服、1次/d。出院后患者坚持口服华法林，每周监测INR，INR维持在2.0～3.0。出院后3个月复查蛋白S为35.1%，蛋白C、抗凝血酶Ⅲ均正常，蛋白S仍低，嘱患者继续口服华法林钠片。门诊随访至今，恢复良好，未再复发。

图6 患者入院第18天颅脑CT检查结果Figure 6 Craniocerebral CT examination results of patient on the 18th day of admission

2 文献复习

检索万方数据知识服务平台、中国知网、PubMed 2010—2021年病例资料较完整、诊断明确的关于围生期CVST的文献，最终共检索到12篇文献［2-13］，涉及67例患者，加上本例患者，共68例患者。围生期CVST患者的临床表现多样，以头痛最为多见（69.1%），其次为癫痫（54.4%）、偏瘫（33.8%）、视物模糊（29.4%）；累及部位以上矢状窦最为多见（61.8%），其次为横窦（29.4%）、乙状窦（26.5%）、直窦（7.4%），见表1。

表1 围生期CVST患者临床表现及累及部位（n=68）Table 1 Clinical manifestation and involved parts of patients with perinatal CVST

3 讨论

围生期CVST的发病率可达10/10万，占所有脑静脉血栓形成（cerebral venous thrombosis，CVT）的 5%～20%［14］。不同年龄的CVST患者病因并不相同，婴幼儿以围生期并发症、脱水多见，小儿以颅脑创伤、头面部感染、血液系统疾病多见，而成年女性则以产后、口服避孕药多见，此外，需注意排查是否存在蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ的缺乏。

3.1 围生期CVST的病因 围生期CVST的病因可分为感染性和非感染性，感染性CVST多继发于眼眶、面部、鼻窦等的感染，而颅内静脉、子宫静脉、阴道静脉均无静脉瓣，且颅内、外静脉可相互沟通，因此围生期妇女若合并产褥期感染可引起CVST；非感染性CVST多见于合并高血压、心脏病、脱水等，围生期妇女静脉血液瘀滞、血管壁损伤以及各种凝血因子的变化可导致血液处于高凝状态，容易发生血管栓塞性疾病。此外，本例患者检查提示蛋白S缺乏，有研究报道，蛋白S缺乏是静脉血栓形成的一个独立危险因素［15］。蛋白S是一种维生素K依赖性糖蛋白，主要在肝细胞内合成，其可以增强组织因子途径抑制物对活化凝血因子Ⅹ（activated coagulation factor Ⅹ，FⅩa）的灭活能力［16］，也可以协助活化的蛋白C灭活活化凝血因子Ⅴ（activated coagulation factor Ⅴ，FⅤa）及活化凝血因子Ⅷ（activated coagulation factor Ⅷ，FⅧa）［17］，还可以直接调节凝血因子，从而抑制凝血因子Ⅹ（coagulation factor Ⅹ，FⅩ）的激活［18］。由于年龄、性别、种族等的差异，不同人群蛋白S活性均存在差异，妊娠、分娩等也会影响蛋白S的活性，因而检测蛋白S时需考虑上述因素，必要时可二次检测，最大限度地降低误诊率［19］。本例患者出院3个月后复测蛋白S仍低，可排除分娩因素的影响，可继续口服华法林进行治疗。蛋白S缺乏可分为原发性和获得性，前者与遗传相关，后者可能与雌激素、自身免疫性疾病相关［17］。遗传性蛋白S缺乏是一种常染色体显性疾病，是指PROS1基因发生突变后，蛋白S数量及功能异常而引起血栓形成倾向增加的一类疾病。其主要是点突变导致的，且不同的突变形式对于蛋白S的影响不同［17］。PROS1基因突变至今已检出300多种，可以应用基因序列检测技术检出［17］，但仍有部分基因突变类型尚未被发现。所以对于获得性蛋白S缺乏需予以充分的重视，积极完善相关实验室检查，排查发病原因。

3.2 围生期CVST的临床表现 CVST的临床表现缺乏特异性，根据血栓形成的部位、性质等临床表现各异。结合文献复习及研究显示，头痛是围生期CVST最常见的症状［20］，还常表现为局灶性脑损伤，如偏瘫、偏盲、失语、偏身感觉障碍等；癫痫发作也是CVST的常见临床表现［21］，因此对于围生期合并子痫的患者更应警惕CVST的发生。CVST还可表现为不同程度的意识障碍、精神症状，有的还可合并硬脑膜动静脉瘘［22］。CVST累及的部位不同其临床表现也各不相同，CVST累及上矢状窦者早期可出现颅内高压症状，还可表现为意识障碍，累及皮质者可出现偏瘫、偏身感觉障碍、失语等表现；CVST累及横窦、乙状窦者主要表现为头痛、呕吐等颅内高压症状，也可出现精神症状，若合并感染也可延展至颈内静脉、岩窦、上矢状窦等并出现相应的症状；CVST累及直窦者多病情危重，可出现意识障碍、高热、癫痫、脑疝等，甚至死亡；CVST累及海绵窦者多继发于感染，可累及双侧海绵窦，表现为第Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ对脑神经受损及海绵窦血液回流受阻；单纯累及脑深静脉者可表现为头痛、意识障碍、认知障碍等；单纯累及大脑皮质静脉者，多表现为局灶性脑损伤，颅内高压症状不典型，也可无临床症状［23］，临床上容易误诊。本文文献分析结果显示，68例患者中临床表现为头痛者47例、癫痫者37例、偏瘫者23例、视物模糊者20例、意识障碍者19例、精神症状者3例，提示CVST临床表现复杂多样，临床上若有上述表现者应积极考虑此病。

3.3 围生期CVST的影像学特点 影像学检查在CVST的诊断中起重要作用。颅脑CT直接征象可表现为“条索征”“三角征”，间接征象可表现为“脑组织肿胀”“静脉性梗死”；MRI+MRV检查是诊断CVST的常用方法，静脉和静脉窦可呈现部分或者全部的充盈缺损；目前最新指南已不再强调数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）是确诊CVST的金标准，在临床中应注意其有创性和对单纯皮质静脉血栓形成诊断的限制性［24］。本文文献分析结果显示，68例患者中累及部位为上矢状窦者42例、横窦者20例、乙状窦者18例、直窦者5例、下矢状窦者2例，提示CVST可同时累及多个部位，以上矢状窦最为常见。对于疑似CVST的患者应早期行MRI+MRV检查，以早诊断、早治疗。

3.4 围生期CVST的诊断与鉴别诊断 因为CVST的临床表现特异性较差，所以对于出现头痛、癫痫表现的患者需警惕CVST，应积极行影像学检查以早期诊断，凝血四项、腰椎穿刺也可以很好地辅助疾病的诊断。对于围生期CVST，需与子痫、后部可逆性脑病综合征相鉴别，此外，还需与脑出血、动脉性梗死、颅内感染、多发性硬化症等疾病相鉴别［12］。

3.5 围生期CVST的治疗方法 对于围生期CVST患者，积极抗凝是治疗的关键，此外还需降颅内压、抗感染、保持水电解质平衡，以预防血栓进一步扩散。目前围生期CVST首选低分子肝素抗凝治疗，分析原因为低分子肝素不能通过胎盘，不会增加胎儿出血的风险；其次，低分子肝素相较于普通肝素具有更高的抗Ⅹa/抗Ⅱa比（普通肝素为1∶1，低分子肝素为1.5∶1～4∶1），从而有更强的抗血栓效果，同时出血风险较小［25］；此外，欧洲的一项前瞻性研究对CVST患者分别使用低分子肝素（34例）和普通肝素（32例）进行抗凝治疗，结果显示，普通肝素组住院期间死亡率高于低分子肝素组，提示低分子肝素在治疗中具有更好的安全性［26］。国外研究显示，对于治疗前有出血性梗死的患者进行肝素治疗后，并没有出现新的脑出血，所以CVST伴少量的出血并不是抗凝治疗的绝对禁忌证［27］。本例患者颅脑CT提示左侧顶叶少量出血，但早期积极抗凝治疗并未增加该患者脑出血的风险，并且获得了良好的结局。CVST伴出血称为重症CVST［28］，所以本例患者也属于重症CVST，对于早期抗凝治疗效果不佳的重症CVST患者，可以考虑行血管内治疗。有研究回顾了8例抗凝治疗无效后进行支架取栓术联合长期局部溶栓治疗的重症CVST患者，经血管造影证实其中4例血管完全再通，4例血管部分再通，术中无并发症，提示对于重症CVST患者，采用支架取栓术联合长期局部溶栓治疗是安全有效的［29］。但本例患者由于其家属拒绝所以并未行血管内治疗。多项临床与动物实验研究表明，重症CVST与炎症明显相关［30-32］，在《中国颅内静脉血栓形成诊断和治疗指南2019》［22］中并未常规推荐使用糖皮质激素治疗CVST。但我国首都医科大学的1例病例报告提示，应用糖皮质激素治疗重症CVST有效［33］，所以仍需要更多临床研究进一步明确重症CVST的治疗方法。本例患者治疗过程中症状进一步好转，所以并未应用糖皮质激素治疗。

综上，围生期女性如出现头痛、癫痫、意识障碍的临床表现，一定要警惕CVST，在诊治过程中注意排查患者的发病原因，如是否存在抗凝血酶Ⅲ、蛋白S、蛋白C缺乏，急/慢性感染，血液系统疾病等。尽早行颅脑MRI、凝血等检查，早诊断、早治疗，以免造成严重的神经系统损伤。

作者贡献：祁诗沛进行文章的整体设计与构思，并整理资料、撰写论文；刘莎协助收集、整理资料；康蓓负责文章的质量控制及修改，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。