非人类免疫缺陷病毒感染并肺孢子菌肺炎患者的临床特征及诊疗分析

陈晖，王胜昱，周晶，刘松

肺孢子菌肺炎（pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP）是一种由肺孢子菌感染所导致的严重肺部机会性感染性疾病，多发生于人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者，以干咳、低热及呼吸困难进行性加重为主要临床表现，目前临床主要依靠病原学进行诊断。但近年基于支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）的下一代测序（next generation sequencing，NGS）技术诊断PJP的价值逐渐引起人们关注［1］。抗反转录病毒（antiretroviral，ARV）药物是通过干扰或阻断HIV感染、复制的关键节点来抑制病毒复制，近年随着ARV药物在临床中的推广、应用及PJP的预防性治疗的加强［2］，HIV感染患者PJP患病率明显下降，但脏器移植术后、肿瘤放化疗、激素及细胞毒性药物等非HIV感染但免疫功能低下患者的PJP发病率逐年增高［3］。有报道显示，非HIV感染的免疫抑制患者较HIV感染者病情进展快，且较易并发重症肺炎，病死率较高［1，3-4］。本研究旨在分析非HIV感染患者PJP发生情况及其临床特征，以期为该类患者的诊治提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性研究。选取2014年1月—2020年2月西安医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科收治的非HIV感染的PJP患者19例。本研究获得西安医学院第一附属医院伦理委员会审核批准（XYYFY2021LSK-006）。

1.2 方法 收集患者性别、年龄、合并症、静脉吸毒史、并发症、用药史、临床表现、发病至入院时间、主要实验室检查指标〔包括外周血白细胞计数、氧合指数、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、CD4+T淋巴细胞计数〕、影像学检查结果、诊疗经过及转归（治愈、死亡）。比较治愈与死亡患者LDH水平，并分析死亡患者性别、年龄、合并症/静脉吸毒史情况、并发症情况、近1个月内是否有激素/免疫抑制剂治疗史、临床表现、发病至入院时间、外周血白细胞计数、氧合指数、LDH水平。

1.3 统计学方法 应用SPSS 25.0统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 19例患者中，男13例，女6例；年龄21～81岁，平均年龄（51±14）岁；合并症：慢性阻塞性肺疾病1例（5.3%），多血管炎1例（5.3%），脑卒中后恶病质1例（5.3%），糖尿病2例（10.5%），肾病综合征2例（10.5%），支气管哮喘2例（10.5%），肿瘤3例（15.8%），胶原血管疾病4例（21.0%）；既往有静脉吸毒史2例（10.5%）；并发症：金黄色葡萄球菌感染1例（5.3%），巨细胞病毒感染1例（5.3%），铜绿假单胞菌感染1例（5.3%），气胸2例（10.5%），肾衰竭2例（10.5%），念珠菌感染2例（10.5%），曲霉菌感染4例（21.1%）；用药史：近1个月内有激素/免疫抑制剂治疗史9例（47.4%），口服减肥药物1例（5.3%）患者均存在发热、呼吸困难症状，其中伴干咳16例（84.2%）、口唇发绀等缺氧表现15例（78.9%）、痰中带血7例（36.8%）、胸痛5例（26.3%）、乏力5例（26.3%）、喘憋3例（15.8%）；患者均为急性起病，发病至入院时间为 2～8 d。

2.2 主要实验室检查指标 19例患者中，外周血白细胞计数升高（11.2×109/L～17.8×109/L）9例（47.4%），氧合指数〔86～320 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕降低19例（100.0%），LDH水平升高（315～2 027 U/L）19例（100.0%），CD4+T淋巴细胞计数降低（360～490个/μl）5例（26.3%）。

2.3 影像学检查结果 患者胸部CT检查均显示双肺弥漫性间质性病变，以肺门区明显，伴小叶间隔增厚，其中8例（42.1%）患者出现片状实变影。

2.4 诊疗经过 患者均接受了支气管镜检查，其中16例经BALF六胺银染色镜检查确诊，3例基于BALF行NGS技术检查并结合病史、影像学检查、实验室检查确诊。患者均给予了复方磺胺甲恶唑治疗，对于病情进展迅速者则联合卡泊芬净治疗；患者均给予氧疗，其中14例接受呼吸机辅助通气治疗。

2.5 转归 19例患者中，治愈12例、死亡7例，其中1例患者经抗肺孢子菌有效治疗后肺部CT显示肺部炎症被吸收，几乎不遗留病灶，见图1。死亡患者均有合并症或静脉吸毒史，其中3例近1个月内有激素/免疫抑制剂治疗史，3例患者并发曲霉菌感染，见表1。死亡患者LDH水平为（1 023±104）U/L，高于治愈患者的（458±143）U/L，差异有统计学意义（t=9.095，P＜0.05）。

图1 1例治疗有效患者胸部CT变化情况Figure 1 The changes of chest CT in one patient with effective treatment

表1 7例死亡患者的基本情况Table 1 Clinical characteristics of the 7 dead patients

3 讨论

肺孢子菌是一种广泛存在于人类及其他哺乳动物肺组织内的真核单细胞生物，通常健康宿主不致病，但当宿主免疫力下降时尤其是CD4+T淋巴细胞计数降低时，处于潜伏期的肺孢子菌即会大量繁殖，导致弥漫性肺泡损伤，即引起PJP［5］。既往PJP好发于HIV感染患者，但近年来随着现代医学技术的发展，脏器移植手术的广泛应用，恶性肿瘤、自身免疫性疾病发病率的升高，激素及免疫抑制剂的普遍应用等导致非HIV感染人群PJP患病率呈明显升高趋势［6-7］。有研究表明，相对于HIV感染并PJP患者，非HIV感染的PJP患者具有病程更长、病情更重、病死率更高的特点［4，8］。

本研究对象虽均为非HIV感染患者，但其中部分患者合并慢性阻塞性肺疾病、多血管炎、脑卒中后恶病质、糖尿病、肿瘤、胶原血管疾病等导致自身免疫功能下降的疾病，而该类患者也正是PJP的易感人群［9］。本研究对象中有2例较为特殊，其中1例为脑卒中后恶病质患者，1例为长期口服减肥药物患者，该类患者营养状况极差，与既往文献报道一致［10］，由此推测重度营养不良患者亦可能是PJP高危人群，因此在临床中如有该类患者出现PJP相关的临床症状及影像学表现时需及时考虑PJP，以免延误治疗。本研究结果还显示，有9例患者近1个月内有激素/免疫抑制剂治疗史，尤其是2例支气管哮喘患者发病前有长期不规律大剂量静脉应用激素史。现有研究表明，糖皮质激素和免疫抑制剂是PJP的高危因素［11-12］，且糖皮质激素是肺孢子菌携带状态的独立危险因素［13］。本研究中亦有4例并胶原血管疾病的PJP患者有长期使用激素及免疫抑制剂治疗史，对于此类患者应考虑尽早给予PJP的预防性治疗［14］。从症状来看，本研究患者均为急性起病，且均有发热及呼吸困难症状，多数患者伴有干咳、口唇发绀等临床表现。因此，在临床工作中如遇见有免疫功能下降高危因素的非HIV感染患者，如出现急性起病的发热、呼吸困难、干咳甚至口唇发绀等临床表现需排除PJP的可能。本研究中3例患者基于BALF行NGS技术检查结合病史、影像学、实验室检查确诊。目前亦有文献指出，BALF的NGS技术诊断非HIV感染患者发生PJP的特异度及灵敏度均较高，且检查结果较实验室检查指标更准确［1］。因此，针对疑似PJP的非HIV感染患者可根据BALF的NGS技术结果及早给予抗肺孢子菌治疗。

肺孢子菌可在肺泡中大量生长、繁殖，进而导致肺泡上皮细胞损伤，肺泡腔内充满滋养体、纤维蛋白、脱落上皮细胞等物质，致使肺间质增厚、气血交换障碍，最终导致患者出现不同程度的低氧血症甚至呼吸衰竭。本研究患者入院时均存在低氧血症，其中14例患者接受了呼吸机辅助通气治疗（其中最终接受有创机械通气10例）。本研究结果还发现，非HIV感染的PJP患者病情进展极快，其中有5例患者入院时为轻度氧合指数降低，而于入院后1周内迅速进展为重度氧合指数降低并接受有创机械通气治疗。而既往有文献亦指出，非HIV感染患者体内的肺孢子菌较HIV感染者具有潜伏期更短、起病更急、病情进展更快的特点［15］。因此在临床中对于高度怀疑PJP的非HIV感染患者应尽早给予抗肺孢子菌治疗，而不要等待确诊后再给予相应治疗，以免延误治疗时机。

有研究表明，LDH对PJP的早期诊断具有较高的灵敏度［16-17］。本研究患者入院时LDH水平均有所升高，其中死亡患者LDH水平高于治愈者，表明LDH不仅可反映机体炎性反应，且可能与患者预后相关。另外，本研究7例死亡患者中有4例并发其他致病菌感染，尤以曲霉菌最为常见。黄絮等［12］曾指出，非HIV感染的PJP并急性呼吸衰竭患者易合并巨细胞病毒感染和曲霉菌感染。因此，对于非HIV感染的PJP患者在行肺孢子菌相关检查的同时建议完善曲霉菌及巨细胞病毒检测、血清GM实验、BALF的GM实验等检查，对于部分患者可视情况行经支气管镜肺活检术（transbronchial lung biopsy，TBLB），以早期明确诊断，尽早用药，降低患者死亡率。

本研究对象的治疗方案与HIV感染并PJP患者的治疗方案一致，由于患者对磺胺类药物均无过敏史，因此首选复方磺胺甲噁唑治疗，对于病情进展迅速尤其是迅速出现呼吸衰竭的重症患者则首选复方磺胺甲噁唑联合卡泊芬净治疗，最终死亡7例，死亡率为36.8%（7/19）。目前有研究显示，卡泊芬净联合磺胺类药物治疗重症非HIV感染的PJP患者起效快，且不良反应明显少于磺胺类药物单药治疗［18］。因此，卡泊芬净联合磺胺类药物可作为治疗非HIV感染的PJP患者的首选方案。

综上所述，对于合并免疫损伤相关疾病或有长期激素/免疫抑制剂治疗史的非HIV感染患者，其出现发热、干咳及呼吸困难症状，且影像学检查提示肺部弥漫性间质性病变时，应考虑PJP的可能，在积极完善PJP检查的同时需及时给予抗肺孢子菌治疗，同时需注意患者血LDH水平及是否合并其他致病菌感染尤其是曲霉菌感染。但本研究为单中心的回顾性研究，且纳入样本量较少，因此结论可能存在偏倚，今后可进行大样本量的前瞻性研究进一步总结非HIV感染的PJP患者的临床特点，以为该类患者的诊疗提供更准确的参考依据。

作者贡献：陈晖、王胜昱进行文章的构思与设计；周晶、刘松进行数据收集、整理、分析；陈晖、周晶进行结果分析与解释；陈晖、王胜昱撰写论文；王胜昱、刘松负责文章的质量控制及审校；陈晖对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。