重组人尿激酶原对ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗后无复流现象的预防作用研究

赵小辉，卢双动，陈杰，徐阳，王会哲

本研究价值：

早期疏通闭塞血管，恢复心肌供血，进而减少心肌缺血性坏死面积对改善ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的预后具有重要的临床意义。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是目前临床治疗STEMI的首选方式，其可快速恢复患者血流灌注，但部分患者PCI后心肌仍缺乏足够的血流灌注，表现为慢血流或无复流现象。重组人尿激酶原是新型特异性溶栓药物，其降低STEMI患者PCI后无复流现象发生率的效果及安全性临床尚无统一定论。故本研究分析重组人尿激酶原对STEMI患者PCI后无复流现象的预防效果，结果显示，重组人尿激酶原可有效减少STEMI患者PCI后无复流现象的发生，同时可提升患者心肌血流灌注，改善心功能，且具有较好的安全性。这对临床有一定的指导意义。

ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）是临床常见的一种心血管急危重症，是由冠状动脉内粥样硬化斑块破裂、脱落造成急性血栓形成，堵塞冠状动脉，进而引起局部缺血、微循环障碍，导致心肌坏死［1］。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前临床首选的治疗STEMI的方式，其可早期开通栓塞的冠状动脉，恢复血流灌注，但有研究显示，部分行PCI的STEMI患者术后心肌组织存在再灌注异常，出现慢血流或无复流现象，针对此问题，临床常用血栓抽吸或抗栓药物进行联合治疗［2-3］。重组人尿激酶原为新一代特异性纤维酶原激活剂，具有较好的溶栓效果，而目前关于将其用于STEMI患者PCI中对无复流现象的改善效果及安全性临床尚存争议［4］。故本研究旨在分析重组人尿激酶原对STEMI患者PCI后无复流现象的预防效果，以期为临床治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016年7月—2020年6月保定市第二中心医院收治的行择期PCI的STEMI患者184例为研究对象。其中男96例，女88例；年龄18～72岁，平均（62.3±8.2）岁。纳入标准：（1）符合STEMI的临床诊断标准［5］，且通过心电图、冠状动脉造影等检查确诊；（2）年龄≥18岁；（3）首次发病；（4）冠状动脉造影显示靶血管完全闭塞或次全闭塞；（5）冠状动脉造影显示血栓负荷重；（6）患者或其家属对本研究知情同意，并签署知情同意书。排除标准：（1）对本研究药物不耐受者；（2）有活动性出血、凝血功能障碍或出血倾向者；（3）合并心源性休克、心脏破裂、心脏骤停等严重并发症者；（4）既往存在心肺复苏、冠状动脉旁路移植术、缺血性脑卒中史者；（5）可疑主动脉夹层者；（6）合并心、肺、肾、肝等严重器质性病变者；（7）合并意识障碍或精神疾病者。采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，各92例。本研究经保定市第二中心医院医学伦理委员会批准。

1.2 干预方法 所有患者于术前静脉推注肝素100 μg/kg，并给予阿司匹林300 mg、硫酸氢氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg；后进行冠状动脉造影，连续采集3～4个心动周期，结合心电图检查确定梗死动脉位置，手术常规采取右侧桡动脉或右侧股动脉入路途径，通过导管指引使导丝穿过栓塞部位后，抽吸血栓，根据情况选择合适的球囊进行扩张。对照组经抽吸导管于病变远端缓慢注射注射用盐酸替罗非班（杭州中美华东制药有限公司生产，生产批号：20150910）10 μg/kg，3 min内注射完毕；观察组在对照组的基础上给予注射用重组人尿激酶原（天士力医药集团股份有限公司生产，国药准字S20110003）10 mg。后置入支架，可采用球囊后扩张来处理支架贴壁不良情况，使其充分贴壁。术后再次行冠状动脉造影，确认残余狭窄≤20%，密切监测患者生命体征及心电图动态变化情况。

1.3 观察指标 （1）比较两组基线资料，包括年龄、性别、体质指数、基础疾病（高血压、糖尿病、血脂异常）、入院收缩压、入院舒张压、入院心率、吸烟史（过去1年内吸烟或每天吸烟1支及以上判定为吸烟）、饮酒史（饮酒时间超过1年、每天饮白酒＞30 g或啤酒＞150 ml判定为饮酒）、既往用药〔阿司匹林、他汀类药物、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blockade，ARB）〕情况、罪犯血管、介入途径、支架植入数量、球囊后扩张情况、左心室射血分数、中性粒细胞计数、血红蛋白、血小板计数、首次医疗接触时间。（2）比较两组术后血流分级、慢血流或无复流现象发生情况。其中血流分级采用心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）［6］进行评估：造影剂不能通过闭塞病变，病变血管远端无显影，为0级；造影剂可通过闭塞血管，但闭塞血管远端无灌注，为1级；造影剂可充盈整条闭塞血管，但排空及灌注速度较非闭塞血管慢，为2级；闭塞血管在3个心动周期内可以正常速度充盈、灌注、排空，为3级。以置入支架后最后14帧冠状动脉造影显示的TIMI血流分级为0、1或2级定义为慢血流或无复流现象［7］。（3）比较两组术后肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB）、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）峰值及其出现时间。采集所有患者外周静脉血3 ml，采用酶联免疫吸附试验检测CK-MB、cTnI峰值，记录CK-MB、cTnI峰值出现时间，试剂盒均购自上海抚生实业有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。（4）比较两组术后60 d内主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生情况，包括恶性心律失常、严重心力衰竭、复发性心肌梗死、心源性休克、靶血管重建、死亡。（5）比较两组术后60 d内出血发生情况。出血分为大出血（颅内出血或临床可见出血伴血红蛋白下降＞5 g/L）、小出血（临床可见出血伴血红蛋白下降3～5 g/L）、微出血（临床可见出血伴血红蛋白下降＜3 g/L）［6］。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 两组年龄、性别、体质指数、高血压发生率、糖尿病发生率、血脂异常发生率、入院收缩压、入院舒张压、入院心率、吸烟史、饮酒史、既往阿司匹林使用率、既往他汀类药物使用率、既往β-受体阻滞剂使用率、既往ACEI或ARB使用率、罪犯血管、介入途径、植入支架数量、球囊后扩张率、左心室射血分数、中性粒细胞计数、血红蛋白、血小板计数、首次医疗接触时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

2.2 两组术后血流分级、慢血流或无复流现象发生情况比较 观察组术后血流分级优于对照组，慢血流或无复流现象发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组术后血流分级、慢血流或无复流现象发生情况比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of postoperative blood flow classification，slow flow or no reflow phenomenon between the two groups

2.3 两组术后CK-MB、cTnI峰值及其出现时间比较 观察组CK-MB、cTnI峰值低于对照组，CK-MB、cTnI峰值出现时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组术后CK-MB、cTnI峰值及其出现时间比较（±s）Table 3 Comparison of CK-MB，cTnI peak value and their occurrence time after operation between the two groups

表3 两组术后CK-MB、cTnI峰值及其出现时间比较（±s）Table 3 Comparison of CK-MB，cTnI peak value and their occurrence time after operation between the two groups

注：CK-MB=肌酸激酶同工酶，cTnI=心肌肌钙蛋白I

组别 例数 CK-MB峰值（μg/L）cTnI峰值（μg/L）CK-MB峰值出现时间（h）cTnI峰值出现时间（h）对照组 92 78.7±15.2 36.8±10.5 14.5±2.1 12.3±4.2观察组 92 63.5±16.3 27.6±11.2 12.2±2.4 10.2±2.1 t值 6.505 6.774 5.785 4.281 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.4 两组MACE发生情况比较 两组恶性心律失常、严重心力衰竭、复发性心肌梗死、心源性休克、靶血管重建、死亡发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组MACE发生情况比较〔n（%）〕Table 4 Comparison of the incidence of MACE between the two groups

2.5 两组出血情况比较 观察组中，发生小出血4例（4.3%）、微出血2例（2.2%），出血发生率为6.5%（6/92）；对照组中，发生小出血2例（2.2%）、微出血6例（6.5%），出血发生率为8.7%（8/92）。两组出血发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.309，P=0.578）。

3 讨论

STEMI的发病机制主要是基于冠状动脉粥样硬化病变而诱发的急性闭塞性血栓，导致冠状动脉血流中断，从而引起心肌缺血缺氧坏死，该病具有较高的致残率和致死率，严重威胁患者的生命安全［7-8］。早期疏通闭塞血管，恢复心肌供血，减少心肌缺血性坏死面积对改善STEMI患者预后具有重要的临床意义［9］。PCI是治疗STEMI的首选方式，可快速恢复患者血流灌注，但部分患者PCI后尽管栓塞血管疏通，而心肌仍缺乏足够的血流灌注，表现为慢血流或无复流现象［10］。而其发生机制主要为血栓和斑块碎片引起远端微循环障碍，可引起心肌梗死面积扩大，增加心力衰竭等并发症发生风险［11］。重组人尿激酶原作为新型特异性溶栓药物，其降低STEMI患者PCI后无复流现象发生率的效果及安全性临床尚无统一定论，故本研究旨在分析重组人尿激酶原对STEMI患者PCI后无复流现象的预防效果。

本研究结果显示，观察组术后血流分级优于对照组，且慢血流或无复流现象发生率低于对照组，提示应用重组人尿激酶原可明显改善STEMI患者PCI后血流情况。注射用重组人尿激酶原是一种通过基因工程生产的第二代溶栓药物，具有较强的溶解纤维蛋白的能力［12］。TIMI血流分级是临床上常用的冠状动脉微循环再灌注水平的评价方法，可有效反映冠状动脉的血流情况。康浩飞等［13］研究显示，重组人尿激酶原可特异性作用于血栓局部，激活血栓表面的纤溶酶，使纤维蛋白分解，从而发挥其溶栓作用，可明显提高血管再通率。重组人尿激酶原可通过降解纤维蛋白，溶解血栓，在PCI中经导管给药，提高了病变部位血药浓度，加快血栓分解，有效改善血流，减少术后慢血流或无复流现象的发生。此外，本研究结果显示，观察组CK-MB、cTnI峰值低于对照组，CK-MB、cTnI峰值出现时间短于对照组，与雷大洲等［14］研究结果相似。CK-MB、cTnI可反映心肌损伤程度，CK-MB、cTnI峰值及其出现时间与心电图ST段回落情况相印证，而重组人尿激酶原可较快恢复心肌血流灌注，减少心肌梗死面积，改善心功能。

本研究结果显示，两组恶性心律失常、严重心力衰竭、复发性心肌梗死、心源性休克、靶血管重建、死亡、出血发生率比较均无统计学差异，提示在常规治疗基础上应用注射用重组人尿激酶原不增加MACE发生风险，说明注射用重组人尿激酶原的安全性较好，其原因可能为重组人尿激酶原特异性作用于血栓表面的纤维蛋白，出血风险小，可改善冠状动脉微循环，提高心肌灌注水平，从而降低MACE发生风险。GENG等［15］研究显示，重组人尿激酶原本身并不存在活性，其只有进入人体后通过体内激肽酶进行激活才能转变成具有活性的尿激酶，并作用于血栓局部，发挥其溶栓作用。曹亚丽等［16］研究表明，重组人尿激酶原对全身纤溶系统影响较小，不影响正常血管血流动力学，仅对栓塞部位具有较强的溶解纤维蛋白能力，可快速疏通血管，减少心肌因缺血出现的持续性损伤。

综上所述，重组人尿激酶原可有效减少STEMI患者PCI后无复流现象的发生，同时可提升患者心肌血流灌注，改善心功能，且具有较好的安全性，值得临床推广使用。

作者贡献：赵小辉进行文章的构思与设计，撰写并修订论文，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理；卢双动进行研究的实施与可行性分析；陈杰、徐阳进行数据收集、整理、分析；王会哲进行结果分析与解释。

本文无利益冲突。

本研究局限性：

本研究仅对患者治疗后2个月内临床症状及MACE进行观察与记录，缺乏患者远期疗效观察及远期生存率分析，重组人尿激酶原对改善STEMI患者远期预后的价值仍不明确，因此后续仍需延长随访时间，做进一步分析。