白光内镜、放大内镜及放大内镜联合窄带成像技术对早期胃癌的诊疗价值

吴义娟，陈现亮，周胜云，李增魁，李胜棉

胃癌是临床常见的一种消化系统恶性肿瘤，是导致癌症相关死亡的第二大原因，其发病率和死亡率均位居我国恶性肿瘤第二［1］。研究表明，胃癌患者预后与诊疗时机密切相关，其中进展期胃癌患者术后5年生存率低于20%，且生活质量差［2］，而早期胃癌（early gastric cancer，EGC）患者预后相对良好，经积极治疗后其5年生存率可高达90%以上［3］。因此，早期诊疗对胃癌患者预后极其关键。然而，多数EGC患者仅表现为上腹部轻微不适症状，且目前尚无高灵敏度的血清肿瘤标志物可辅助诊断。据统计，目前我国EGC检出率不足10%，远低于日本（70%）及韩国（50%）［4］。因此，如何提高我国EGC检出率是目前医学领域亟待解决的重要问题。传统高清白光内镜是临床应用最广泛的一种内窥镜检查方式，但其无法检测并勾画出有细微改变的胃黏膜边缘，这可能也是内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）及内镜下黏膜剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）无法彻底治愈EGC的原因。与传统高清白光内镜相比，放大内镜（magnifying endoscopy，ME）能更清晰地显示胃黏膜表面的微结构，且与窄带成像技术（narrow-band imaging，NBI）结合可更好地区分病灶与周围正常组织的结构及形态差异［5］。有研究表明，ME联合NBI对EGC患者的检出率优于传统高清白光内镜检查［6-10］，但与白光内镜、ME相比，ME联合NBI诊断的确切灵敏度、特异度及正确率尚不完全清楚。本研究旨在探讨ME联合NBI对EGC的诊断价值，以期为内镜医生诊断EGC及治疗方案的制定提供一定参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017年6月—2019年5月邢台市人民医院收治的疑似EGC患者1 225例。纳入标准：（1）年龄＞40岁且无明显腹部不适症状者；（2）有食欲不振、消化不良等胃肠道症状者；（3）因肠上皮化生或慢性萎缩性胃炎而进行内镜检查者；（4）胃镜显示胃部病变者；（5）经胃镜活检、ESD后病理检查者。排除标准：（1）进展期胃癌者：（2）曾接受过胃部手术治疗者。本研究经邢台市人民医院伦理委员会审核通过，所有患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 内镜检查及诊断 患者行内镜检查前约30 min口服祛黏液剂链霉蛋白酶（北京泰德制药股份有限公司生产，国药准字H20110030）20 000 U+碳酸氢钠散（北京泰德制药股份有限公司生产，国药准字H20110030）1 g+饮用水50 ml的混合剂及祛泡剂二甲硅油（自贡鸿鹤制药有限责任公司生产，国药准字H51023869）8 ml，而后嘱患者在检查床上翻滚10～15 min，给予盐酸达克罗宁（扬子江药业集团有限公司生产，国药准字H20041523）10 ml行咽部麻醉，并静脉注射东莨菪碱丁溴胺（北京紫竹药业有限公司生产，国药准字H33021318）20 mg以减少胃痉挛。患者均应用上消化道变焦内窥镜（日本奥林巴斯，型号：GIF-H260Z）进行检查，在镜头前安装柔软的黑色帽（日本奥林巴斯，型号：MAJ-1990），黑色帽可固定内镜前端与目标黏膜间的焦距为3 mm，使内镜医师在最大放大倍数下仍能获得稳定、清晰的图像。首先，患者采用白光内镜检查，以获取目标黏膜的外观；而后采用ME观察目标黏膜的微结构（包括表面微结构及微血管形态）；再切入ME联合NBI模式进一步观察目标黏膜，并用活检钳采集目标黏膜标本。记录并存储每种内镜检查方法获取的病变图像。

1.3 内镜图像评价 由两位经验丰富的内镜医师根据每种内镜检查方式记录的图像（如白光内镜图像）对胃部病变进行诊断，如出现意见不统一则请教第三位内镜医师进行诊断。

1.4 诊断方法 （1）对于白光内镜检查获得的图像，主要根据目标黏膜的色泽及形态进行诊断，若黏膜颜色发生改变（如发红、苍白或颜色对比明显），表面凹凸不平，病变边缘不规则则视为癌性病变。（2）对于ME及ME联合NBI获得的图像，采用YAO等［11］制定的vs分类系统，根据目标黏膜的微结构及微血管形态进行诊断，将具有不规则微血管形态及边界的胃黏膜和/或不规则表面微结构及边界的胃黏膜视为癌性病变。（3）组织病理学诊断：将从目标黏膜钳取的活检标本即刻置于10%中性福尔马林固定液中固定24 h，由经验丰富的病理学医师对活检标本进行组织病理学诊断，根据消化道上皮性肿瘤新国际分类（维也纳分类）标准［12］将病理诊断为慢性胃炎、慢性胃炎伴肠上皮化生及低级别瘤变（C3）视为非癌性病变，高级别瘤变及非浸润性肿瘤性病变（C4及C5）定义为EGC。

1.5 观察指标 （1）记录患者临床特征，包括性别、年龄、病变部位及病理诊断。（2）以目标黏膜的组织病理学诊断作为诊断EGC的“金标准”，分析白光内镜、ME及ME联合NBI诊断EGC的正确率、灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值。（3）分析EGC患者的临床特征及病理特征，包括性别、病变部位、治疗方式、分化程度、浸润深度、镜下分型、微腺管分型及微血管分型。根据胃小凹Sakaki分型法［13］将本组EGC患者在ME联合NBI下的微腺管分型分为Ⅳ型（卵圆状或斑块状）、Ⅴ型（绒毛状）、Ⅵ型（微腺管形态不规则，排列紊乱，甚至破坏、消失），见图1。参考YOKOYAMA等［14］研究的分类法将本组EGC患者在ME联合NBI下的微血管分型分为网格型（fine-network pattern，FNP）、小叶内环型1（intra-lobular loop pattern 1，ILL-1）、小叶内环型2（intra-lobular loop pattern 2，ILL-2）、螺旋型（corkscrew pattern，CSP），见图2。

图1 本组EGC患者ME联合NBI下微腺管分型Figure 1 Microsurface patterns of EGC patients in this group under ME combined with NBI

图2 本组EGC患者ME联合NBI下微血管分型Figure 2 Microvascular patterns of EGC patients in this group under ME combined with NBI

1.6 统计学方法 采用IBM SPSS统计学软件（Version 23.0）进行数据处理。符合正态分布的计量资料以（±s）表示；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床特征 所有患者中，男647例，女578例；年龄43～78岁，平均年龄（63.4±13.6）岁；病变部位：贲门640例，胃窦357例，胃体228例；病理诊断：EGC 86例（7.02%），低级别瘤变（C3）210例（17.04%），慢性胃炎伴肠上皮化生426例（34.77%），慢性胃炎503例（41.06%）。

2.2 白光内镜、ME及ME联合NBI对EGC的诊断价值 以组织病理学诊断结果为“金标准”，白光内镜、ME及ME联合NBI对EGC的诊断灵敏度分别99.1%、98.8%、98.6%，特异度分别为70.9%、81.4%、87.2%，正确率分别为97.1%、97.6%、97.8%，见表1～2。

表1 不同内镜检查方法诊断EGC的四格表（例）Table 1 Four-grid table for diagnosis of EGC by different endoscopic methods

表2 不同内镜检查方法对EGC的诊断价值（%）Table 2 Diagnostic value of different endoscopic methods in EGC

2.3 EGC患者临床及病理特征 86例EGC患者中，男55例，女31例；病变部位：贲门43例（50.0%），胃窦27例（31.4%），胃体16例（18.6%）；治疗方式：ESD 56例（65.1%），外科手术30例（34.9%）；分化程度：分化型62例（72.1%），未分化型24例（27.9%）；浸润深度：黏膜内68例（79.1%），黏膜下18例（20.9%）；镜下分型：隆起型33例（38.4%）（以巴黎分型0～Ⅰ型、Ⅱa型、Ⅱa+Ⅱc型为主）和平坦型或凹陷型53例（61.6%）（以Ⅱb型和Ⅱc型为主）；微腺管分型：Ⅳ型25例（29.1%），Ⅴ型10例（11.6%），Ⅵ型51例（59.3%）；微血管分型：FNP 18例（20.9%），ILL-1 18例（20.9%），ILL-2 27例（31.4%），CSP 23例（26.7%）。

2.4 EGC患者ME联合NBI下微腺管分型与其临床病理特征的关系 不同病变部位、浸润深度及镜下分型的EGC患者微腺管分型比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；未分化型EGC患者的微腺管分型较分化型者明显，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 不同临床病理特征的EGC患者微腺管分型比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of microtuble types in EGC patients with different clinicopathological characteristics

2.5 EGC患者ME联合NBI下微血管分型与其临床病理特征的关系 不同病变部位的EGC患者ME联合NBI下微血管分型比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；不同分化程度、镜下分型的EGC患者ME联合NBI下微血管分型比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 不同临床病理特征的EGC患者微血管分型比较〔n（%）〕Table 4 Comparison of microvascular types in EGC patients with different clinicopathological characteristics

3 讨论

早期诊断及治疗与胃癌的治愈率密切相关。内镜检查是全球公认的诊断EGC的主要方法。但在胃肿瘤进展至晚期前，传统白光内镜检查很难发现如胃小凹排列紊乱等早期病理改变。醋酸染色、靛胭脂染色等色素内镜的应用虽有助于诊断较小的胃部病变［15-16］，但耗时较长，而ME联合NBI无需使用染色剂即可清晰地观察到胃部病变表面的微结构及微血管形态。ME最高分辨率为6～9 μm，能清晰地显示胃小凹形态，识别浅表病变，进而提高浅表病变检出率［17-18］。NBI是使用特殊滤光器替代传统的宽带滤光器，在限定波长光的同时仅留下红、绿、蓝三种色，增强了血管与周围组织黏膜的对比，进而可清晰地显示出病变的微血管结构，进而提高目标黏膜靶向活检的准确性。既往关于白光内镜、ME及NBI对EGC诊断价值的研究较多［6-10］，但样本量少且未进行白光内镜与ME的比较。EGC检出率的升高很大程度上得益于内镜检查技术（包括ME及NBI）的发展，使内镜医师能直观地观察到胃部浅表病变的微结构，DIXON［12］基于表面微结构及微血管形态提出了vs分类系统，在该系统中，不规则的表面微结构及存在边界线和/或不规则的微血管形态及存在边界的病变被认为是癌变，本研究也是根据这一标准评估不同内镜检查方法对EGC的诊断价值。

本研究结果显示，白光内镜诊断EGC的灵敏度及阳性预测值均＞97%，表明针对胃部目标黏膜，若其在白光内镜下未检测出异常，则提示该目标黏膜极可能尚未发生癌变。另外，白光内镜诊断EGC的正确率为97.1%，表明白光内镜诊断EGC的正确率也较高，且白光内镜使用方便，无需其他特殊设备，因此临床常推荐白光内镜作为筛查EGC的首选。由于ME联合NBI可清晰地显示胃黏膜病变组织表面微结构及微血管形态，有助于内镜医师进一步观察病变微结构［19］，进而确定其与正常组织的边界［20］，评价病变分化程度，进而选择正确的治疗方案。

本研究选择胃小凹Sakaki分型法评估病变的微腺管形态。相关研究显示，EGC患者微腺管形态主要分为Ⅳ型、Ⅴ型和Ⅵ型［21］。国外研究表明，EGC病灶分化程度可影响ME联合NBI下微腺管分型［22-23］。本研究结果显示，未分化型EGC患者的微腺管分型较分化型EGC患者明显。在病理学上，分化型胃癌细胞仍形成腺管样结构，而未分化型胃癌细胞不形成腺管样结构，前者组织结构异型性不明显，而后者在ME联合NBI下表现为腺管破坏、消失。

ME联合NBI下EGC微血管形态学表现有助于病灶类型的诊断［17，24-25］。笔者选择 YOKOYAMA 等［14］报道的新的微血管分类系统，该分型方法综合考虑了EGC微腺管和微血管形态结构特点［26］，将EGC患者ME联合NBI下微血管分型分为FNP、CSP、ILL-1及ILL-2。本研究结果显示，不同分化程度、镜下分型的EGC患者ME联合NBI下微血管分型比较差异有统计学意义，其中近50%的分化型患者的微血管分型为ILL-1或ILL-2；24例未分化型患者中，ILL-2者占41.7%，CSP者占45.8%。因此，未分化型EGC患者多表现为较差血管型（ILL-2、CSP），而分化型患者多表现为丰富的血管型（FNP、ILL-1）。反之，FNP和ILL-1可预测分化型EGC，CSP预测未分化型EGC。另外，FNP主要见于隆起型病变，CSP、ILL-2主要见于平坦型和凹陷型病变，ILL-1在所有类型病变中均可见。本研究结果还显示，不同病变部位的EGC患者微腺管分型比较差异无统计学意义，与国外研究结果一致［27］，分析原因为在EGC发生发展过程中，发生癌变可能是微腺管，而微血管可能是被异形的微腺管挤压而发生形态结构异常，但该结果是否与本研究采用的微血管分型方法有关尚无法确定。

综上所述，白光内镜检查便捷且诊断正确率高，可作为内镜医师筛查EGC的首选检查，而ME及ME联合NBI对EGC的诊断灵敏度及正确率均较高，且ME联合NBI有助于内镜医师更清楚地观察并准确描述目标病变黏膜微腺管及微血管形态，更有助于制定内镜下或外科手术治疗方案。

本研究仍存在一定局限性：首先，本研究的内镜图像仅由两位内镜医师进行诊断，而非检查过程中的实时评估，因此本研究数据可能无法直接用于临床实践；此外，本研究对象口服药物有祛除黏液的混合物，使内镜下视野清晰，但并非所有内镜中心均能做到；其次，低级别瘤变等癌前病变目前尚无公认的诊断标准，本研究仅分析了3种内镜检查方式对高级别瘤变及非侵袭性胃癌等癌前病变的差异，并未研究低级别瘤变癌前病变情况；最后，本文参考的新型微血管放大分型，提示了EGC的一些组织学亚型，但不能识别黏膜下癌与覆盖在正常非肿瘤性黏膜上的病变。由于EGC样本量较少，对病变的微血管分型与临床病理特征的关系未进一步行多因素分析，今后我们将继续扩大样本量，行进一步分析。

作者贡献：李胜棉进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，论文的修订，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理；吴义娟、陈现亮进行数据收集、整理、分析；周胜云、李增魁进行结果分析与解释；吴义娟撰写论文。

本文无利益冲突。