异甘草酸镁注射液对胃癌患者化疗后血浆纤维蛋白原水平和不良反应的影响

刘琛，王晶晶，秦艳茹

(郑州大学第一附属医院 肿瘤科，河南 郑州 450052)

胃癌是国内外最常见的恶性肿瘤之一，早期症状通常缺乏特异性，临床上容易误诊或漏诊，多数患者确诊时已处于疾病进展期[1-2]。此外，至少有50%的胃癌患者在根治性手术后会出现复发[3]。胃癌早期诊断率低，复发率高，多数患者为进展期胃癌，临床上主要的治疗方法是化疗。目前所有进展期胃癌患者治疗方案基本相同。然而，不同患者对类似治疗方案的反应可能有很大不同。临床上需要对进展期胃癌患者进行辅助药物治疗，以提高疗效。

异甘草酸镁为天然甘草酸的立体异构体镁盐，是第四代甘草酸制剂，具有较强的抗炎及抗氧化作用[4]。研究表明，该药有一定抗肿瘤活性[5-6]。纤维蛋白原是肝脏合成的340 kDa糖蛋白，是一种重要的凝血因子，且与炎症反应程度密切相关。既往研究表明，纤维蛋白原不仅参与凝血，与多种恶性肿瘤的进展及不良预后也密切相关[7]。对于进展期胃癌患者化疗后血浆纤维蛋白原水平的研究尚不多见。本研究旨在探讨胃癌患者化疗后血浆纤维蛋白原水平的变化，并进一步研究化疗联合异甘草酸镁注射液对胃癌患者血浆纤维蛋白原水平及不良反应的影响。

1 材料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2016年10月至2020年3月郑州大学第一附属医院确诊的123例进展期胃癌患者临床资料，其中接受化疗的患者设为对照组(56例)，化疗联合异甘草酸镁注射液治疗的患者设为观察组(67例)。(1)纳入标准：①术后病理或内镜活检确诊为进展期胃癌；②治疗前后接受过血浆纤维蛋白原检查；③卡氏功能状态(Karnofsky performance status，KPS)评分为70～100分；④可耐受化疗；⑤肝功能(丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)正常；⑥患者预期生存时间≥3个月；⑦病历资料完整；⑧每疗程化疗前签署书面化疗知情同意书。(2)排除标准：①合并其他原发恶性肿瘤；②存在原发性凝血功能异常、严重心脑血管疾病、肝肾功能不全；③使用抗凝或抗血小板聚集药物；④既往接受过放、化疗或内分泌治疗；⑤处于妊娠或哺乳期。本研究符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。

1.2 治疗方法对照组接受SOX方案化疗(至少4个周期)，其他止吐治疗及营养支持等按常规进行。观察组接受同样方案化疗(至少4个周期)，于每次化疗前30 min给予异甘草酸镁注射液(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20051942)0.2 g静脉滴注。SOX化疗方案具体如下：每周期第1天静脉注射奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20050962)130 mg·m-2，21 d为1个周期；每周期第1～14天口服替吉奥(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20100135)，每天2次，每个治疗周期根据体表面积给药，分别给40 mg(体表面积<1.25 m2)、50 mg(体表面积1.25～1.5 m2)和60 mg(体表面积≥1.5 m2)，21 d为1个周期。持续治疗，直到疾病进展或出现难以忍受的毒性反应为止。

1.3 观察指标与检测方法两组患者分别于初次化疗前1 d和第4次化疗前1 d，抽血测定血浆纤维蛋白原水平，均在清晨空腹状态下抽取外周静脉血5 mL，采用Clauss凝固法(SYSMEX公司，CA1500型全自动血凝仪)检测血浆纤维蛋白原水平，参考范围为2.0～4.0 g·L-1。观察并记录两组患者不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25，P75)]表示，组间比较应用Mann-WhitneyU检验或Wilcoxon秩和检验；计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验；等级资料以例数表示，组间比较应用Mann-WhitneyU检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料123例患者年龄32～81岁，中位年龄60.0(51.0，66.0)岁。两组患者性别、年龄、肿瘤家族史、肿瘤部位、TNM分期及分化类型相比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组进展期胃癌患者一般资料比较[n(%)]

2.2 化疗前后血浆纤维蛋白原水平变化化疗前两组患者血浆纤维蛋白原水平差异无统计学意义(P>0.05)。化疗后两组血浆纤维蛋白原水平均较前降低，观察组血浆纤维蛋白原水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组胃癌患者化疗前后血浆纤维蛋白原水平 比较[M(P25，P75)，g·L-1]

2.3 不良反应化疗后两组患者骨髓抑制情况相比，差异无统计学意义(P=0.899)，观察组消化道不良反应较对照组轻(P=0.021)。患者不良反应经对症支持治疗及药物减量等处理后均缓解。见表3。

表3 两组患者不良反应比较(n)

3 讨论

纤维蛋白原是一种由肝脏合成、具有凝血功能的蛋白质。当机体处于高凝状态时，血浆纤维蛋白原水平会随之升高。恶性肿瘤患者的凝血功能绝大部分会受到肿瘤细胞直接或间接影响，存在不同程度的凝血及纤溶系统功能紊乱，有研究表明血浆纤维蛋白原水平在多种恶性肿瘤患者中升高[8]，升高的血浆纤维蛋白原水平与肺癌、食管癌、胃癌、前列腺癌及卵巢癌等多种肿瘤预后不良相关[3,9-12]。

胃癌作为我国最常见的恶性肿瘤之一，大部分患者存在凝血功能异常，血浆纤维蛋白原水平升高，影响肿瘤的生长、浸润转移等[13]。Cheng等[3]报道胃癌患者高血浆纤维蛋白原水平预示较短的总生存时间和无进展生存时间，并与侵袭性临床病理特征相关。Yamamoto等[8]报道血浆纤维蛋白原水平对肿瘤的复发有较高的预测价值，且是胃癌患者无复发生存率的独立危险因素。Yu等[14]证实高血浆纤维蛋白原水平与肿瘤进展密切相关且血浆纤维蛋白原水平升高是胃癌患者预后不良的独立危险因素。患者血浆纤维蛋白原水平升高影响疾病进程的机制尚无定论，可能原因有：(1)纤维蛋白原可稳定肿瘤细胞-血小板黏附结合，抑制免疫细胞对肿瘤细胞的识别，从而逃避宿主免疫系统的监视，促进肿瘤细胞的侵袭与转移[15]；(2)纤维蛋白原可为肿瘤细胞外基质提供稳定的框架，从而促进肿瘤血管生成，有利于癌细胞的黏附、迁移和侵袭[7]；(3)纤维蛋白原可直接与血管内皮细胞生长因子、转化生长因子和成纤维细胞生长因子结合并刺激肿瘤细胞增殖、迁移和血管生成[16]。

大量研究显示，有效化疗后患者体内纤维蛋白原水平降低，随着化疗引起的肿瘤消退，患者体内肿瘤负荷降低，高凝状态缓解，纤维蛋白原水平下降[17-19]。本研究结果也显示，胃癌患者化疗后血浆纤维蛋白原水平降低。有研究证实血浆纤维蛋白原水平与化疗效果密切相关，高血浆纤维蛋白原水平的患者，化疗效果较差的风险较高[17]。降低血浆纤维蛋白原水平，改善高凝状态，可改善肿瘤患者对治疗的反应[20]。另外，肿瘤患者血栓形成风险是正常人的4.1倍，死亡风险高2～6倍。静脉血栓栓塞症是肿瘤患者死亡的第二大原因[21]。凝血功能异常是导致静脉血栓栓塞症发生的主要原因。因此，降低化疗过程中患者血浆纤维蛋白原水平，改善体内异常的凝血状态，对于预防肿瘤患者血栓形成、延长进展期胃癌患者生存期及提高生存质量具有重要的临床意义。

异甘草酸镁注射液是第四代甘草酸制剂，是以天然植物甘草中的甘草酸为底物合成的18α-异构体甘草酸，具有显著的抗炎效果。研究表明，异甘草酸镁对肝癌、早幼粒细胞白血病、胃癌及肺腺癌等均具有一定抗肿瘤效果[6]。异甘草酸镁可通过抑制上游炎症因子cPLA2α mRNA和蛋白质的表达，减少炎症介质的生成，降低炎症反应水平，进而抑制肿瘤细胞的增殖[22]。李弋等[6]发现，异甘草酸镁能促进细胞自噬蛋白的表达。徐君南等[23]分析异甘草酸镁能够促进凋亡蛋白的表达，刺激线粒体等细胞器功能丧失和细胞器内促凋亡因子释放，最终导致肿瘤细胞凋亡。同时，有研究报道异甘草酸镁可通过抑制NF-κB通路，降低炎症反应，有利于抗癌药物疗效发挥[24]。本研究结果显示，联合异甘草酸镁注射液化疗的进展期胃癌患者，化疗后血浆纤维蛋白原水平低于单纯化疗组，且消化道不良反应较单纯化疗组轻。

综上所述，化疗能够降低进展期胃癌患者血浆纤维蛋白原水平，联合异甘草酸镁注射液可产生协同作用，进一步改善患者体内异常的凝血状态，并可有效减轻化疗的不良反应，具有一定的临床应用价值。本研究属于单中心回顾性研究，样本量较小，未来可开展大样本随机前瞻性研究，进一步验证本研究结论。