以双手皮疹为首发表现的抗MDA5抗体阳性临床无肌病性皮肌炎一例

韦芳菲 廖键侥 黄志坚 杜 昱 米存东

广西医科大学第二附属医院风湿免疫科，广西南宁，530000

本文对我院收治的1例以双手皮疹为首发表现的抗MDA5抗体阳性的临床无肌病皮肌炎患者的诊治经过进行回顾性分析，并结合相关文献报道如下。

临床资料患者，女，55岁。因“双手冻疮样皮疹9个月余” 于2019年11月25日收入我院风湿免疫科。患者自诉2019年2月起无明显诱因出现双手近端指间关节冻疮样皮疹，伴红肿、疼痛和皮温升高，夜间较明显，无活动受限，曾多次于当地医院门诊就诊，症状逐渐加重。2019年6月开始出现严重脱发，双手掌指关节皮肤变紫，无肿胀、麻木，无活动受限。病程中无发热，无眼干、口干，无口腔溃疡、其他部位无脱屑，无关节痛、肌痛，无咳嗽、咳痰、咯血、胸闷、气促，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻、黑便、血便，无尿频、尿急、尿痛、血尿、泡沫尿，无头晕头痛、视物模糊、意识障碍，无记忆力、定向力、减退等不适。既往因摔倒致“左腕骨折”行手术治疗，否认其他病史。入院查体：T 36.8℃，P 82次/分，R 20次/分，BP 128/82 mmHg。神志清楚，正常面容，头发稀疏，皮肤巩膜无黄染，前胸部V型区皮肤稍黑(皮肤异色样表现)，双手皮肤粗糙脱屑，双手掌指关节、指间关节及指端皮肤见紫红色斑，关节伸面见紫红色丘疹，右手中指掌指关节处可见一皮肤溃疡愈合瘢痕(图1)。全身淋巴结未扪及肿大。心肺腹部查体及神经系统查体未见明显异常。

入院后完善相关检查：血常规：WBC 3.78×109/L，RBC 4.59×1012/L ，PLT 249.90×109/L ，HGB 96 g/L，LYM% 0.134；心肌酶六项：CK 108.0 U/L、CK-MB 17.0 U/L，LDH 285 U/L，α-HBD 218 U/L；血清铁蛋白522.03 ng/mL；血沉46 mm；尿常规、大便常规+潜血、肝肾功能、电解质、血脂九项、凝血4项+D二聚体定量、皮质醇(8AM)、皮质醇(4PM)、甲功五项、超敏C反应蛋白、补体(C3+C4)、免疫球蛋白三项、癌胚抗原CEA、甲胎蛋白AFP、糖基抗原CA125、糖基抗原CA153、糖基抗原CA199未见异常。PPD试验：阴性，结核感染T细胞检测：阴性。抗核抗体(IgG型)、抗肾小球基底膜抗体(ELISA)、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗双链DNA(IgG型)、Coombs试验、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体、类风湿因子、类风湿早期诊断抗体均为阴性。抗双链DNA抗体定量检测：<10.0 IU/mL。抗核提取物抗体ENA：Ro-52:弱阳性(±) A，余抗体阴性。特发性炎性肌病抗体谱16项：MDA5(++)，PM-Scl75(++)，其余Mi-2α、Mi-2β、TIF1γ、NXP2、SAE1、Ku、PM-Scl100、Jo-1、SRP、PL-7、PL-12、EJ、OJ、Ro-52均阴性。涎液化糖链抗原(KL-6)：2063 U/mL(正常值<500 U/mL)。骨髓细胞形态学检查：骨髓增生减低，粒系轻度反应性改变，红、巨二系增生稍减低。心电图：窦性心律；T波改变；V3R波上升不良。心脏超声、甲状腺+颈部肿块超声、泌尿系统+上腹部+腹主动脉旁超声、乳腺超声、妇科超声均未见异常。胸部CT平扫检查(2019年11月27日，图3a)。肺功能检查提示有中度限制性通气功能障碍及中度弥散功能障碍。肌电图：神经肌肉未见异常。皮肤组织病理(图4)。结合皮疹特点、特发性炎性肌病抗体谱、胸部CT表现及皮肤病理结果，最终确诊为临床无肌病性皮肌炎(抗MDA5抗体阳性)，继发肺间质病变。于2019年12月9日开始予静脉注射甲泼尼龙20 mg日1次+口服托法替布5 mg日2次+口服沙利度胺50 mg晚1次治疗,辅以静脉注射人免疫球蛋白5.0 g日1次(2019年12月9日至2019年12月13日)增强免疫力治疗，2019年12月14日患者要求出院，出院后继续服用口服泼尼松20 mg日1次+口服托法替布5 mg日2次+口服沙利度胺50 mg晚1次治疗。2020年3月30日我院复诊，双手查体(图2)，胸部CT平扫检查(2020年4月1日，图3b)。与2019年11月27日CT对比，左肺上叶舌段炎症较前吸收，纵隔淋巴结较前变小，新见心包积液，余所见大致同前。

图1 1a、1b：双手皮肤粗糙脱屑，双手掌指关节、指间关节及指端皮肤见紫红色斑，关节伸面见紫红色丘疹，右手中指掌指关节处可见一皮肤溃疡愈合瘢痕 图2 2a、2b:双手皮肤粗糙脱屑，双手掌指关节、指间关节及指端皮肤变紫，关节伸面见紫红色丘疹，右手中指掌指关节处可见一皮肤溃疡愈合瘢痕，右手小指末端组织坏死变黑 图3 3a:胸部CT平扫示两肺见斑片状、条索状高密度影，边界模糊。肺门、纵隔见多发淋巴结影，较大约1.4 cm×1.0 cm。双侧胸膜局部增厚，胸膜腔未见积液;3b:胸部CT平扫示两肺散在斑片状、条索状高密度影，边界模糊。肺门、纵隔未见肿大淋巴结影。双侧胸膜未见积液 图4 (左侧胸锁关节处皮肤)组织被覆鳞状上皮，表皮细胞排列规则整齐，真皮浅层血管周围可见较多慢性炎细胞浸润(HE,×100)

讨论临床无肌病性皮肌炎(clinical amyopathic dermatomyositis，CADM)是一种主要侵犯皮肤肌肉组织的自身免疫性疾病，是特发性炎性肌病少见的亚型。CADM可发生于成人或儿童，男女比例1∶3[1]。CADM皮疹表现与经典的DM一致，基本皮肤表现为紫红色斑疹，继发皮肤表现包括鳞屑、过度角化、色素沉着、溃疡等，皮疹常分布在眶周、颈前V区、前胸、肩背部、掌指关节和指间关节伸面等部位。多处难以愈合的皮肤溃疡，提示预后不良[2]。随着病程进展，大部分CADM患者并不会出现肌无力的临床表现。有研究对37例确诊CADM患者进行随访，25例患者在确诊后1～17年随访中，只有2例患者在确诊后5年内出现肌无力症状，7例18岁前发病的患者中无一例出现肌无力症状[3]。CADM患者常合并间质性肺病(interstitial lung disease, ILD),抗黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation associated gene 5, MDA5)是CADM相对常见的肌炎特异性抗体，与快速进展性肺间质病变(rapidly progressive interstitial lung disease, RPILD) 高度相关, 患者病情往往较重, 对常规免疫治疗效果不佳, 预后极差。通过检测抗MDA5抗体可作为伴发快速进展性肺间质病变的血清学标志[4，5]。抗MDA5抗体阳性的CADM发生RPILD的风险比阴性者高20倍[6，7]，预后极差，是本病死亡的主要原因[8，9]。在病程早期检测抗MDA5抗体有助于判断预后和指导治疗[10]。除 MDA5 抗体外，皮肤溃疡、淋巴细胞减少、C反应蛋白升高、血清铁蛋白升高均是 RPILD的独立危险因素[11]。CADM与恶性肿瘤关系密切，有文献报道，12例CADM患者中，有4例在确诊CADM前曾经分别患肺癌、鼻咽癌、乳腺癌，2例在确诊后2年分别发现肺癌和鼻咽癌[12]。抗MDA5抗体阳性的患者合并恶性肿瘤时常伴随其他抗体阳性。在11例CADM患者血清中发现4例患者抗TIF1γ抗体阳性，3例患者伴抗MDA5抗体阳性，其中1例患者在确诊CADM 3年内发生甲状腺乳头癌[13]。对CADM的诊断主要依赖患者的临床表现和皮肤活检，一些特异性抗体的发现有助于该病的早期诊断。目前对CADM的治疗尚无大样本前瞻性研究作为指导，多数治疗疗效不确切，患者病死率高。对临床表现不典型的DM患者，容易被延误诊治，重视筛查抗体以早期确诊，积极治疗有可能改善患者预后。