5-甲氧基吲哚-2-酮的合成研究

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（上海齐奥化工科技有限公司 上海 201203）

吲哚酮类衍生物是一种重要的中间体和具有药效活性的结构单元，这已经在一些原料中有所体现，如齐拉西酮、罗匹尼罗、舒尼替尼、苹果酸苏尼替尼、替尼达普钠、Semaxanib等，其中涉及到不同类型的吲哚-2-酮取代衍生物：6-氯吲哚-2-酮、吲哚-2-酮、5-氟吲哚-2-酮、5-氯吲哚-2-酮。

图1

Sampson等报道了环丙基吲哚酮类衍生物可以作为较好的plk4抑制剂[1]，该化合物可以通过5-甲氧基吲哚-2-酮进行衍生得到。

图2

笔者了解了5-甲氧基吲哚-2-酮的合成情况，有以下报道：（1）Caballero等介绍了以吲哚酮为原料，经过双（三氟乙酰氧基）碘苯和三氟醋酸反应得到5-羟基吲哚，在进行醚化得到产品，该方法两步反应后处理都需要进行过柱纯化，不适合放大[2]；（2）Gandeepan等以N-乙酰基苯甲醚与碘乙酸乙酯经过醋酸银和醋酸钯催化得到产品，该方法涉及两种重金属催化剂的使用，后处理涉及重金属残留问题，另外成本也较高[3]；（3）Cravotto和Tanabe等以3-甲基-4-硝基苯甲醚为原料与草酸二乙酯反应，得到苯丙酮酸，经过双氧水处理得到苯乙酸后再关环得到产品，其中所用原料3-甲基-4-硝基苯甲醚当时市价价格稍贵[4-5]；（4）Cristini等报道了5-甲氧基靛红直接与水合肼反应得到产品，市场上该原料价格昂贵[6]。

经过路线对比，笔者选择以当时价格便宜的3-氟-4-硝基苯甲醚为原料，与丙二酸二乙酯依次通过取代、水解脱羧、酯化、还原得到得产物5-甲氧基吲哚-2-酮，各步骤反应示意如下：

图3

1.实验部分

(1)原料与仪器

①原料

3-氟-4-硝基苯甲醚（合肥丽巴奥无理化学科技有限公司），工业级；丙二酸二乙酯（上海嘉辰化工有限公司），工业级；碳酸钾（常州市川磷化工有限公司），工业级；N,N-二甲基甲酰胺（上海佳足实业有限公司），工业级；甲醇（上海佳足实业有限公司），工业级；氢氧化钠（上海佳足实业有限公司），工业级；浓盐酸（上海佳足实业有限公司），工业级；浓硫酸（上海佳足实业有限公司），工业级；雷尼镍（靖江市宏鹏催化剂有限公司），工业级；水；二氯甲烷（上海佳足实业有限公司），工业级；醋酸（上海佳足实业有限公司），工业级。

②仪器

电热恒温鼓风干燥箱（上海精宏实验设备有限公司，DMG-914M型）；暗箱三用紫外分析仪（上海司乐仪器有限公司，81-2型）；Varian400MHz核磁共振波谱仪（TMS作内标，安捷伦科技有限公司）；LC-10ATVP型高效液相色谱仪（岛津企业管理（中国）有限公司）。

(2)实验方法

①中间体1的制备

准备1000mL三口反应瓶、机械搅拌、油浴和温度计，将3-氟-4-硝基苯甲醚（88.2g，0.51mol）、丙二酸二乙酯（132.8g，0.83mol）、N,N-二甲基甲酰胺（440mL）和碳酸钾（140g，1.02mol）依次加入反应瓶中，缓慢升温至65℃-75℃，反应20h，中控TLC原料反应完毕，降至室温，将反应液倒入水（2000mL）中，加入乙酸乙酯（2000mL）萃取2次，水相作废液处理，有机相合并后再用水（500mL）反洗2次，水相做废液处理，35℃-45℃减压浓缩有机相，得到的粗品直接进行下一步反应。

②中间体2的制备

将上一步得到的粗品用甲醇（200mL）稀释，缓慢加入配制好的氢氧化钠水溶液（氢氧化钠61.6g，1.54mol；水400mL），升温至35℃-45℃，反应2h，中控TLC反应完毕，35℃-45℃减压浓缩除去甲醇，控温0℃-10℃缓慢滴加浓盐酸，调节pH至1-2，析出大量固体，搅拌30min，过滤，用水（100mL）洗涤滤饼，65℃-75℃鼓风烘干，得到黄色固体（67.6g）；将该固体加入甲醇（188mL）中，缓慢加入浓硫酸（1.3g），升温至60℃-65℃，TLC反应完成后，35℃-45℃减压浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷（2000mL）溶解残余物，用2N稀碳酸钾洗涤至中性，25℃-35℃减压浓缩有机相，得到产品，直接进行下一步反应。

③5-甲氧基吲哚-2-酮的制备

将中间体2（25.8g）加入乙酸乙酯（156mL）中，加入雷尼镍（6.45g），氢气置换后常压加氢，TLC中控指原料消失，减压过滤除去催化剂，将滤液加入醋酸（300mL）中，缓慢升温至80℃-90℃，反应1h，TLC中控中间态消失，降至室温，将反应液缓慢倒入冰水中，析出大量固体，过滤，70℃-80℃鼓风烘干，得到灰色固体（15.8g），收率82%，总收率44%。

1HNMR(400MHz,dmso)δ10.23-10.13(m,1H),6.90-6.81(m,1H),6.77-6.67(m,2H),3.72-3.66(m,3H),3.46-3.40(m,2H)。

2.结果与讨论

(1)取代反应

邻氟硝基苯中的氟活性较好，丙二酸二乙酯的亚甲基受两个羰基的影响，活性也较高，它与叔丁醇钾、乙醇钠、碳酸钾等作用生成盐，继而与卤代化合物反应，生成一元或二元烃基取代的丙二酸二乙酯，经过筛选，选择了便宜易得的碳酸钾为缚酸剂，该反应条件温和，不需要苛刻的无水无氧条件。后处理得到的中间体1由于过量的丙二酸二乙酯及N,N-二甲基甲酰胺存在，得到的是固液混合物，经实验，可以直接水解，调酸析出得到纯化目的。

取代的丙二酸二乙酯曾尝试直接在二甲基亚砜中用氯化锂脱羧成单酯，后发现收率较低，因此，先脱羧成苯乙酸，再进行酯化反应。

两步反应所用辅料均为常规试剂，避免了贵重金属催化剂的使用。

(2)关环反应

该反应以雷尼镍为催化剂，对溶剂进行了筛选，分别尝试了乙酸乙酯、乙醇、甲醇，考察原料转化及中间体转化情况，结果显示乙酸乙酯效果较佳，其他溶剂在相同反应条件下原料都有剩余。

该步骤结合产品特性：溶解性较差，在中间体2中的硝基转化为氨基后，将催化剂除去后，再在乙酸条件下关环，水中打浆即可得到99%纯度的产品。

3.结论

本文在原有文献基础上对5-甲氧基吲哚-2-酮的合成进行了优化：（1）避免了重金属催化剂的参与及残留问题；（2）工艺以3-氟-4-硝基苯甲醚与丙二酸二乙酯为原料，经过在N,N-二甲基甲酰胺和碳酸钾存在的条件下发生取代反应，然后在氢氧化钠条件下水解脱羧，再经过硫酸酯化得到邻硝基苯乙酸酯，最后关环得到目标产物，总收率达44%。