终末期肾病维持性血透患者血浆肥胖抑制素和精氨酸加压素水平及其预后评估价值研究

南娜佳

终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）是慢性肾脏病终末阶段，临床治疗主要依靠维持性血液透析，需定期对病情进行评估，适时调整治疗措施[1-2]。目前常用评估指标有血清肌酐（serum creatinine，SCr）、肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）等。临床发现，接受持续性血液透析治疗的ESRD 患者，仍然难以达到正常肾脏清除全部毒素的目的，影响患者短期预后[3]。更好调整ESRD 患者治疗方案，探寻一种能准确判断透析效果及短期预后的简便指标已成为研究热点之一[4]。血浆肥胖抑制素和精氨酸加压素（arginine va-sopressin，AVP）与部分疾病预后结局密切相关[5]。本研究分析维持性血透治疗的ESRD 患者血浆肥胖抑制素和AVP 水平及其对预后评估价值，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2018 年1 月—2019 年6 月温州医科大学附属乐清医院住院行维持性血液透析治疗的ESRD 患者90 例为观察组。选取同期50 名肾功能正常的体检者为对照组。两组研究对象或家属均签署知情同意书。本研究通过我院伦理委员会审核并全程接受监督（伦理批号：2017-015）。

1.2 纳入标准（1）年龄51～70 岁；（2）观察组均符合2012 年改善全球肾脏病预后组织（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）制定的慢性肾脏病（CKD）评估与管理临床实践指南对ESRD 的定义及标准[6]，接受维持性血液透析至少6 个月，每周3次，每次3～4h；（3）对照组肾功能检查均正常；（4）依从性好。

1.3 排除标准（1）罹患自身免疫性疾病肾损害；（2）合并心、肺、肝等严重脏器功能不全；（3）合并有恶性肿瘤、活动性结核、急性感染等疾病；（4）3 个月内有使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗史；（5）研究期内放弃治疗、退出研究、中途转院等。

2 研究方法

2.1 透析方法 观察组患者均每周透析3 次，每次治疗时间约3h，使用血液透析机（型号4008S，费森尤斯公司）与血液透析器（型号SUREFLUX-150G 三醋酸中空纤维素膜，日本尼普洛公司），设定超滤系数17.7mL·h-1·mmHg-1，滤过膜面积1.5m2，循环血流量为200～300mL/min，透析液流量为500mL/min，超滤约占患者体质量5%。

2.2 血浆肥胖抑制素及AVP 测定 两组研究对象于纳入研究次日清晨空腹状态下抽取肘静脉血3mL，立即注入含有1mg/mL 浓度EDTA 的试管中，在半径6cm 及转速3600rpm 参数下高速离心20min后，取上清液置于-80℃冰箱冷冻保存待检。采用酶联免疫吸附试验法，测定血浆肥胖抑制素和AVP 浓度。血浆肥胖抑制素（批号S20170102）和AVP 试剂盒（批号S20160084）购自上海捷瑞生物有限公司。

2.3 生化指标测定 两组研究对象采集晨起空腹肘静脉血，应用全自动生化检测仪（深圳迈瑞医疗设备公司，型号BS-360E）检测血清SCr、白蛋白（Alb）、血红蛋白（Hb）、血钙、血磷、甲状旁腺激素（PTH）；应用酶联免疫吸附试验法，测定血清脑钠肽（BNP）浓度；采用简化MDRD 公式通过Scr 数值计算GFR[7]。

2.4 预后分析 所有ESRD 患者均随访12 个月，采取门诊或电话方式随访，每次随访间隔2 个月，记录并计算患者预后情况。

2.5 统计学方法 应用SPSS 21.0 统计软件进行数据分析，符合正态分布计量资料以均数±标准差（）表示，两组比较采用LSD-t 检验。计数资料以百分数（%）表示，两组比较应用χ2检验。Pearson 相关分析评估ESRD 患者血清肥胖抑制素及AVP 分别与临床指标相关性。多元Logistic 回归分析临床指标与ESRD 患者生存危险程度。绘制受试者工作特征曲线（ROC）评估血清肥胖抑制素及AVP 对随访12 个月ESRD 患者预后评估价值。以P<0.05 为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组研究对象一般资料比较 两组研究对象年龄、性别、体质指数、吸烟、饮酒、基础疾病比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组研究对象一般资料比较

3.2 两组研究对象肥胖抑制素、AVP、GFR 及血清生化指标比较 与对照组比较，观察组血肥胖抑制素、AVP、SCr、BNP、PTH 水平明显升高（P 均<0.05），GFR、Alb 水平明显降低（P 均<0.05），见表2。

表2 两组研究对象肥胖抑制素、AVP、GFR 及血清生化指标比较（）

注：观察组为维持性血透治疗的终末期肾病患者；对照组为肾功能正常的体检者；AVP 为精氨酸加压素；GFR 为肾小球滤过率；BNP 为脑钠肽；SCr 为血肌酐；Alb 为白蛋白；PTH 为甲状旁腺激素

3.3 ESRD 患者血肥胖抑制素、AVP 与GFR、BNP、SCr、Alb、PTH 相关性分析 Pearson 相关分析结果显示，ESRD 患者血清肥胖抑制素及AVP 分别与GFR呈负相关（P<0.05），与SCr 及BNP 呈正相关（P<0.05），见表3。

表3 ESRD 患者血肥胖抑制素、AVP 与GFR、BNP、SCr、Alb、PTH 相关性分析

3.4 ESRD 患者生存组与死亡组肥胖抑制素、AVP、GFR 及血清生化指标水平比较 随访12 个月，ESRD患者的生存率为62.2%（56/90）。根据预后情况将ESRD 患者分为生存组56 例，死亡组34 例。ESRD生存组患者血肥胖抑制素、AVP 显著高于死亡组（P均<0.05），而GFR 显著低于死亡组（P<0.05）。见表4。

表4 ESRD 患者生存组与死亡组肥胖抑制素、AVP、GFR 及血清生化指标水平比较（）

表4 ESRD 患者生存组与死亡组肥胖抑制素、AVP、GFR 及血清生化指标水平比较（）

注：ESRD 为终末期肾病；AVP 为精氨酸加压素；GFR 为肾小球滤过率；BNP 为脑钠肽；SCr 为血肌酐；Alb 为白蛋白；PTH 为甲状旁腺激素

3.5 影响ESRD 患者生存相关临床指标的多元Logistic 回归分析 以随访12 个月内ESRD 患者死亡为应变量，以年龄、性别、血浆肥胖抑制素与AVP 水平、GFR 值、BNP、SCr、Alb、PTH、高血压病史、糖尿病史为自变量，应用全模型多元Logistic 回归分析方法进行回归分析，结果显示血浆肥胖抑制素、AVP 为随访12 个月ESRD 患者生存相关的危险因素（OR=3.219，P=0.011、OR=2.872，P=0.020）。见表5。

表5 影响ESRD 患者生存相关临床指标多元Logistic回归分析

3.6 ROC 曲线分析血浆肥胖抑制素与AVP 值对ESRD 患者短期预后的预测价值 ROC 曲线评估结果显示，血浆肥胖抑制素截断值为380.5pg/mL，预测ESRD 患者随访12 个月预后不良的AUC 为0.849，敏感度为87.4%，特异度为79.2%。而血浆AVP 截断值为65.4pg/mL，预测的AUC 为0.822，敏感度为86.3%，特异度为80.6%。两者联合预测的AUC 为0.885，敏感度为91.0%，特异度为86.4%，见图1。

图1 血浆肥胖抑制素与AVP 值评估ESRD 患者随访12 个月预后的ROC 图

4 讨论

尽管血液净化治疗措施不断提高，但是ERSD 患者仍存在不同程度的水电解质酸碱代谢紊乱[5]。因此临床需要明确ESRD 患者血液透析效果，并调整血液净化治疗方案，以最大限度改善患者症状，降低病死率[8]。目前国内外最常用的评估指标为GFR，但其精准测量方法多为有创性，不仅对操作者技术和设备条件要求高，而且价格昂贵，难以在临床推广[9-10]。而采用简化MDRD 公式计算GFR 虽然简便，但是临床发现准确度不足，对患者病情及预后评估价值有限[11]。

研究显示，肥胖抑制素具有较强与水代谢相关的生物学效应，如能显著抑制下丘脑口渴中枢，减少实验动物饮水欲望[12]。同时在实验动物脑室内注射外源性肥胖抑制素会减低循环AVP 水平，且这种效应具有剂量依赖性[13]。循环AVP 能够直接作用于肾脏受体，导致肾脏对游离水的重吸收显著增加，因此有研究者推测肥胖抑制素可能通过调节AVP 浓度来发挥调节水代谢的生理效应[14-15]。临床研究发现，慢性心衰患者循环肥胖抑制素水平明显升高，且升高水平与肾功能程度密切相关，而同时慢性心衰患者循环AVP 也显著高于心功能正常人群[16-17]。因此有学者推测肥胖抑制素与AVP 对机体水代谢具有显著影响，而水电解质酸碱代谢紊乱是ESRD 最重要病理生理之一[18]，因此认为肥胖抑制素与AVP 水平能较好地反映水电解质代谢紊乱程度以及肾功能水平[19]。结果显示，ESRD 患者血浆肥胖抑制素与AVP 水平明显较高，与上述研究结果相一致。

本研究通过Pearson 相关分析证实，肥胖抑制素及AVP 水平与GFR 负相关（P=0.020、0.024），且相关系数均较高（r 均>0.8），显示肥胖抑制素及AVP 相对于GFR 的拟合度好，认为这两个指标能有效反映ESRD 患者的肾功能滤过功能[8，12]。以预后结局为标准分组，结果显示，死亡ESRD 患者的肥胖抑制素及AVP 水平均显著高于生存组患者（P 均<0.001），提示这两个指标可以有效预测ESRD 患者短期的预后结局。通过应用全模型多元Logistic 回归分析显示，肥胖抑制素及AVP 水平均为ESRD 患者短期预后的危险因素（P 均<0.05），提示对ESRD 患者检测血浆肥胖抑制素及AVP 水平能对短期生存情况进行有效预测。本研究显示，血浆肥胖抑制素及AVP 预测ESRD 患者短期预后的敏感性和特异性均较好，而进一步将两者联合进行预测，则AUC、敏感性和特异性均有显著提高，认为血浆肥胖抑制素及AVP 联合评估ESRD 患者血液透析效果及短期预后可能更为准确。