NLR、PLR 与晚期非小细胞肺癌预后的相关性分析

张熳媛 田 菲 周冰之

最新全球癌症报告显示，肺癌的发病率和死亡率是癌症死亡之首，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占80%～85%[1]。宿主炎症反应在肺癌发生、发展、侵袭、转移中发挥重要作用[2]，其中中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）和血小板/淋巴细胞比值（PLR）是目前评价实体肿瘤预后的热点炎性标记物。本文分析NLR、PLR 与晚期NSCLC 患者临床病理特征的相关性及对预后的影响。

1 临床资料

1.1 一般资料 收集2017 年1 月—2018 年7 月就诊于天津中医药大学第一附属医院肿瘤科的晚期NSCLC 患者62 例，男42 例，女20 例，年龄35～86（65.60±8.91）岁。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）首次经临床和细胞学或病理学诊断明确为NSCLC 患者，临床TNM分期为ⅢB 期或Ⅳ期，分期标准参照2017 年国际抗癌联盟UICC 修订的第8 版肺癌TNM 分期标准[3]；（2）中医辨证参照2010 年国家中医药管理局制定的肺癌诊疗方案的辨证分型，肺脾气虚型、肺阴虚型、气阴两虚型归为肺癌虚证，气滞血瘀型、痰热阻肺型归为肺癌实证[4]。（3）近1 个月未行其他抗肿瘤治疗；（4）年龄18～80 岁，生存期≥3 个月；（5）临床资料记录完整。排除标准：排除严重感染性疾病、血液系统疾病或心肝肾功能不全者。

2 方 法

2.1 研究方法 统计患者的临床资料，包括年龄、性别、吸烟史、病理类型、临床分期、辨证分型、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数等。参照Zhang等[5]的研究，晚期NSCLC 患者按NLR≥3.3 为高NLR组、NLR<3.3 为低NLR 组，血清PLR≥171 为高PLR组、PLR<171 为低PLR 组。根据患者纳入本研究的时间进行随访，随访日期截止到2019 年12 月。无进展生存期（PFS）：从患者入组至第1 次发生疾病进展或任何原因死亡的时间。

2.2 统计学方法 应用SPSS 23.0 统计分析软件建立数据库并处理数据，计量资料若符合正态分布时采用t 检验，不符合正态分布时采用非参数检验，计数资料采用χ2检验或确切概率法、Kaplan-merier 法进行生存预后分析，并用Log-rank 检验比较差异，多因素分析采用COX 回归模型，P<0.05 为差异有统计学差异。

3 结果

3.1 一般资料分组间NLR、PLR 变化 晚期NSCLC患者的不同性别、不同年龄、吸烟与否的NLR、PLR水平差异均无统计学意义（P＞0.05），晚期NSCLC 患者不同TNM 分期的NLR、PLR 水平差异有统计学意义（P<0.05）。其中，晚期NSCLC 患者病理分型中鳞癌与腺癌NLR 水平相比差异有统计学意义（P<0.05）、晚期NSCLC 患者中医辨证中痰热阻肺型与肺阴虚型PLR 水平比较差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

3.2 临床病理特征与治疗前NLR、PLR 高低分组的相关性 晚期NSCLC 患者的性别、年龄、吸烟与否、病理类型与NLR、PLR 高低分组无相关性（P＞0.05）；晚期NSCLC 患者的TNM 分期、中医虚实辨证与NLR、PLR 高低分组存在相关性（P<0.05）。见表2-3。

3.3 晚期NSCLC 患者预后的单因素及多因素分析单因素分析结果：性别、年龄、吸烟与否、病理类型与晚期NSCLC 患者预后PFS 无相关性（P＞0.05）；TNM分期、NLR、PLR 和中医证型与晚期NSCLC 患者预后PFS 有相关性（P<0.05）。见表4，图1。多因素分析结果：TNM 分期、NLR、PLR 是晚期NSCLc 患者预后PFS 的独立影响因素（P<0.05）。见表5。

4 讨论

随着炎症与肿瘤关系研究的深入，发现全身炎症反应在各种癌症的发生和发展中发挥重要的作用[6]。大量证据显示，肿瘤是由周围微环境的炎症信号维持和促进的，炎症被称为“癌症的第七大特征”[7]。炎症反应触发并参与影响恶性肿瘤的发生发展、恶化转化及浸润转移，慢性炎症或组织损伤导致持续性炎症反应通过基因损伤或促炎性因子使细胞转化，从而诱发慢性炎症及肿瘤生长[8]。

NLR 和PLR 可作为晚期NSCLC 患者无进展生存预后的独立影响因素，可能与以下机制相关。NLR升高主要表现为中性粒细胞相对增加和淋巴细胞相对减少，PLR 升高主要表现为淋巴细胞相对减少和相对增加的血小板水平。中性粒细胞在恶性肿瘤进展中激活内皮因子并释放诱导血管生成的趋化因子[9]，并作为基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的主要来源破坏和改变细胞外基质以调节血管生成[10]，通过TGF-β/Smad 信号通路促进上皮间质转化增强肿瘤侵袭转移能力[11]。淋巴细胞可通过相关免疫应答以及自然杀伤细胞（NK）介导细胞毒作用释放炎性因子转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-10（IL-10）等以抗肿瘤侵袭和转移。血小板水平增高则引起释放α-颗粒中的血管内皮生长因子（VEGF）从而促进肿瘤血管新生[12]，并分泌的炎症因子-α（TNF-α）促进上皮间质转化刺激增强肿瘤增殖侵袭、协助瘤细胞免疫逃逸功能[13]。由此可见，NLR 和PLR 二者水平的增高，打破了原有的平衡状态，有利于形成肿瘤炎性微环境，促进恶性肿瘤进展，导致预后不良。

表1 晚期NSCLC 患者一般资料分组间NLR、PLR 的变化（）

表1 晚期NSCLC 患者一般资料分组间NLR、PLR 的变化（）

注：NSCLC 为非小细胞肺癌；NLR 为中性粒细胞/淋巴细胞比值；PLR 为血小板/淋巴细胞比值，TNM 分期为Tumor Node Metastasis 分期；病理类型腺癌与鳞癌比较，aP＜0.05；痰热阻肺型与肺阴虚型比较，bP＜0.05

表2 晚期NSCLC 患者临床病理特征与治疗前NLR高低分组的相关性[例（%）]

表3 晚期NSCLC 患者临床病理特征与治疗前PLR高低分组的相关性[例（%）]

表4 晚期NSCLC 患者无进展生存期的单因素分析

图1 不同分组的晚期NSCLC 患者生存曲线

表5 晚期NSCLC 患者无进展生存期的多因素分析

当下研究观点虽认为NLR、PLR 可作为全身炎症标志物监测和评价患者肿瘤进展及预后生存的指标，但是肺癌不同中医证型之间与NLR、PLR 水平有无差异性，目前尚无相关研究证实。杨志云等[14]分析阴虚型乙型肝炎病毒（HBV）相关原发性肝癌患者中医症状与NLR 特征相关性，结果显示与无盗汗者相比，伴盗汗症状的阴虚型HBV 相关原发性肝癌患者NLR升高。魏睿等[15]发现，慢性阻塞性肺疾病急性加重期外寒内饮证、痰蒙神窍证患者的NLR 水平高于风寒袭肺证、痰热壅肺证、痰湿阻肺证患者。本研究发现，晚期非小细胞肺癌患者中医证型与NLR、PLR 水平之间的相关性，是宏观中医与微观西医相结合的一种思维体现，将有助于认识肺癌的发生发展规律，更好的调控肺癌的炎性微环境，改善预后生存。

综上所述，炎症指标NLR 和PLR 作为评价实体肿瘤预后的的热点炎性标记物，与晚期NSCLC 患者预后相关。（本文病例来源于天津中医药大学第一附属医院，为作者研究生期间收集，并已被同意进行学术论文公开发表；作者目前于浙江中医药大学附属第二医院工作。）