卒中恢复期甲状腺激素水平与认知功能的相关性研究

李红，马将，史万英，陶晓琳，张俊，梅浩男，杨磊，郭争荣

卒中发生后有20%～80%的患者伴有不同程度的认知功能损害[1-2]，严重影响生命质量，因此，早期探究卒中后认知功能的影响因素对于患者认知功能恢复和预后具有重要意义。卒中后影响认知功能的因素较多，研究认为卒中导致的神经功能损害将直接影响患者认知功能[3]，并且卒中后常引起下丘脑-垂体-甲状腺轴功能紊乱，使甲状腺激素中三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）和游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）水平发生异常，并可能影响患者认知功能[4-8]。本研究旨在分析卒中恢复期患者甲状腺激素水平与认知功能的相关性，探讨潜在的可能影响认知功能的临床预测指标，为认知功能康复提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性连续纳入2018年12月-2020年1月于石家庄市人民医院康复医学科收治的卒中恢复期患者为研究对象。本研究通过石家庄市人民医院伦理委员会批准（批准文号：2020034），患者或家属均签署知情同意书。纳入标准：①年龄＞50岁；②受教育年限≥8年；③符合全国第4届脑血管病会议中修订的诊断标准[9]，经CT或MRI证实；④卒中发病2周至6个月，且生命体征平稳；⑤首次发病，为单侧半球病灶，包括脑梗死和脑出血。排除标准：①蛛网膜下腔出血和TIA；②合并严重心、肺、肝、肾等脏器功能障碍；③重度精神、心理、视觉、听理解障碍及失语；④既往有甲状腺疾病；⑤昏迷、意识不清、痴呆及卒中前有认知功能损害；⑥合并严重感染；⑦长期服用糖皮质激素或胺碘酮药物。

1.2 研究方法

1.2.1 采集基线资料 记录患者的基线资料，包括人口学信息（年龄、性别、受教育程度）、既往史（高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒）、入院NIHSS评分、卒中类型、病灶侧别及卒中病程。吸烟定义为每天吸烟1支以上，连续或累计6个月以上；饮酒定义为每周至少饮酒1次，连续或累计6个月以上[10]。

1.2.2 分组方法 入院时由康复科医师对患者认知功能进行评估。根据患者是否存在认知功能损害分为认知功能损害组和无认知功能损害组。患者认知功能评估采用MMSE，MMSE包括时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间结构7个方面，共30道题，每题1分，共计30分，评分越高代表认知功能越好；MMSE以文盲≤17分、小学文化≤20分、中学文化≤22分，大学或以上文化≤23分评定为认知功能损害[11]。

1.2.3 血液学指标检测 所有患者入院第二天清晨空腹、安静状态下采集肘静脉血，将血液样本在室温下静置30 min以上，以3000 r/min离心10 min后分离血清，采用全自动免疫分析仪及甲状腺激素检测试剂检测T3、甲状腺素（thyroxin，T4）、FT3、游离甲状腺素（free thyroxin，FT4）及促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布的以表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的以M（P25～P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例（%）表示，采用χ2检验进行组间差异比较。采用多元线性回归分析卒中恢复期患者甲状腺激素各项指标水平与MMSE评分之间的关系。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组患者基线资料比较

表2 卒中恢复期患者甲状腺激素水平与MMSE评分的多元线性回归分析

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 最终纳入210例患者，平均年龄59.97±7.12岁，男性138例（65.7%），其中认知功能损害组146例，无认知功能损害组64例，卒中恢复期认知功能损害的发生率为69.52%。认知功能损害组年龄、入院NIHSS评分均高于无认知功能损害组，T3、FT3水平均低于无认知功能损害组，差异有统计学意义。两组患者性别、受教育程度、既往史、卒中类型、病灶侧别、卒中病程等指标比较，差异均无统计学意义（表1）。

2.2 卒中恢复期患者甲状腺激素水平与MMSE评分的多元线性回归分析 多元线性回归分析结果显示，卒中恢复期患者血清T3、FT3水平与MMSE评分呈正相关（β=0.389，P＜0.001；β=0.237，P=0.014）（表2）。

3 讨论

与无认知功能损害的卒中患者相比，伴有认知功能损害的卒中患者发生痴呆的概率将增加4～12倍，并且预后较差，给患者家庭和社会带来沉重负担[12-13]。卒中导致神经功能受损可直接损害患者认知功能[14]，同时，卒中还可导致下丘脑-垂体-甲状腺轴紊乱，引起甲状腺激素水平异常而进一步影响认知功能[4-5]。甲状腺激素作为中枢神经系统重要的神经递质，在脑组织的发育、分化等过程中具有重要作用[15]。部分研究表明针对卒中急性期患者，甲状腺激素水平异常可反映不同类型脑血管病的严重程度[3，16]，是辅助诊断及判断预后的重要指标之一[17]，卒中患者认知功能损害可能与T3、FT3水平降低有关[18]。血管性痴呆患者与非血管性痴呆患者认知功能均与甲状腺激素水平异常密切相关，血清T3、FT3、FT4总水平越低，则发生认知功能障碍的风险越高[7-8，19]。

本研究结果显示，卒中恢复期伴有认知功能损害患者的年龄和NIHSS评分均高于无认知功能损害组，且T3、FT3水平低于无认知功能损害组；患者血清T3、FT3水平与MMSE评分呈正相关，提示在正常值范围内，T3、FT3水平越低则认知功能损害越重。分析原因可能是卒中作为临床应激事件，一方面使下丘脑-垂体-甲状腺轴功能紊乱，直接导致T3、FT3水平降低；另一方面可破坏血脑屏障，减少上皮细胞的有机阴离子转运多肽水平，引起脑内T3下降[3]。相关研究发现T3对神经系统的生物学作用高于T4[4，20-21]，且T3水平降低将影响患者脑部血供、能量代谢及信号传导，导致弥漫性神经功能障碍，引起认知损害[12，22-23]。此外，大脑皮质、海马等区域损害将直接影响认知功能，而这些区域也是脑内甲状腺激素发挥生物学作用的主要区域，这些区域的损伤可能抑制甲状腺激素生物学作用的发挥，进一步加重认知功能损害。

综上所述，卒中恢复期患者认知功能损害的发生率较高，且与甲状腺激素T3、FT3降低有关。因此，在卒中恢复期应常规检测甲状腺激素水平，并积极关注认知功能，尽早给予患者全面的认知康复治疗措施。本研究尚存在以下局限性：①本研究样本量较小，需扩大样本量深入探究认知功能与甲状腺激素水平的相关性；②本研究只应用MMSE初步评估患者认知功能，不能全面反映具体认知损害情况；③本研究为横断面研究，未对纳入人群进行干预和随访。因此，未来需进行大样本的前瞻性研究，进一步探究卒中恢复期患者认知功能与甲状腺激素水平的相关性。

【点睛】本研究结果显示，卒中恢复期患者血清T3、FT3水平与其认知功能存在关联，即患者T3、FT3水平越低，认知功能损害越重。