中老年骨肉瘤患者化疗选择及预后的单中心五年回顾性研究

左冬青 穆浩然 孙梦熊 沈嘉康 汪红胜 王崇任 马小军 华莹奇 蔡郑东

骨肉瘤是最常见的骨原发性恶性肿瘤，占原发恶性骨肿瘤60% 以上，其发病年龄呈现典型的双峰分布，好发于 20岁以下的青少年及 50岁以上的中老年人。骨肉瘤恶性程度高，严重危及患者的生命健康[1]。典型的初始症状是患肢的疼痛和肿胀，常为夜间疼痛。尽管新辅助化疗及先进的保肢手术技术理念的应用改善了骨肉瘤患者的预后，然而骨肉瘤近 25年左右的 5年总体生存率仍停留在 60%～70%，至今无突破性进展[2]。

老年患者骨肉瘤的风险因素有许多，包括原发部位是否位于中轴骨、是否有远处转移以及原发部位是否可以手术治疗均制约着老年骨肉瘤患者的预后，但这些风险因素与年轻人群中的风险因素相似。在欧洲和美国研究者报道中骨肉瘤的辅助化疗在老年患者中有效。虽然甲氨蝶呤 ( methotrexate，MTX )、阿霉素 ( adriamycin，ADR ) 和顺铂( cis-platinum，CDDP ) 等新辅助化疗的出现已将骨肉瘤患者总体的 5年疾病特异性生存率 ( diseasespecific survival rate，DSS ) 提高到 60% 以上。但这些数据并不完全适用于 50岁以上的中老年患者，因为就目前发表的研究中看，几乎大部分试验都包括了较年轻的人群为主。此外，在迄今为止对骨肉瘤患者进行的最大规模的临床研究中老年患者纳入人数仍然有限，对于这部分骨肉瘤患者的临床特征和预后知之甚少，针对这一群患者的研究对于制订最佳治疗策略依然重要。这些患者往往有一些独特的问题，比如患者的身体状态下降或在诊断时同时患有慢性疾病。本研究通过回顾分析，本中心近 5年诊治的，50岁以上中老年骨肉瘤患者的发病情况，结合其治疗及不同预后，进一步分析总结老年骨肉瘤患者的临床特征及化疗选择情况，为老年骨肉瘤的临床治疗提供临床依据。

资料与方法

一、纳入标准与排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 2010年6月至 2015年6月，我院骨科经治的骨肉瘤患者；( 2 )年龄≥ 50岁的患者；(3) 病理确诊的骨肉瘤患者；( 4 ) 一般情况可，可耐受化疗者 ( ECOG ≤ 2 分 )；( 5 ) 未合并其它恶性肿瘤者。

2. 排除标准：( 1 ) 合并其它恶性肿瘤者；( 2 ) 身体一般情况较差 ( ECOG ≥3分 ) 者；(3) 患者及家属不能配合治疗者。

二、临床资料

本组共纳入28例，均由经治医师回顾患者的一般资料、手术记录、病理报告，并进行电话随访。发病部位和组织学类型参照 WHO 最新骨肿瘤分类方法[3]，TNM 分期参照 UICC 最新骨肉瘤的分期标准[4]。

三、治疗方法

所有老年骨肉瘤患者入院后均进行系统评估，根据患者一般情况，全身情况，肿瘤分型及患者、家属综合意愿。如身体情况可耐受，可给予术前2～4 次新辅助化疗，2 次化疗后评估疗效，决定是否手术治疗。化疗方案为阿霉素 + 顺铂 ( AP )、异环磷酰胺 ( ifosfamide，IFO ) 方案，化疗剂量为常规剂量，根据患者身体情况允许 30% 剂量波动。手术治疗包括行局部瘤灶切除术 2例，局部扩大切除术15例，四肢保肢术4例，截肢手术2例，肿瘤切除后关节旷置 3例。

本组28例中26例接受手术治疗，10例行术前新辅助化疗，15例行辅助化疗，术前新辅助化疗有效率 40%，肿瘤坏死率 ＞ 90% 者 7例。

四、统计学处理

结果的主要终点是肿瘤相关死亡的发生。用Kaplan-Meier 方法估算无事件生存 ( event-free survival rate，EFS ) 和总体生存 ( overall survival rate，OS )，并用对数秩检验比较生存曲线。所有的统计分析都是双面的，基本资料采用传统的统计学方法( SPSS 20.0软件 ) 进行描述，通过 Graphpad PRISM软件进行生存分析及统计，P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

结 果

本组28例，占所有骨肉瘤患者 ( 178例) 的 15.73%( 图1 )，其中男13例，女15例，平均年龄( 59.9±5.8 )岁。其中发生于骨盆 14例，股骨11例，胫骨1例，肱骨2例，本组患者主要发病部位为躯干，尤其是骨盆骨肉瘤明显多于四肢，本组研究中骨盆骨肉瘤占所有老年骨肉瘤患者的 50%。原发性骨肉瘤22例，继发性 6例，包括骨巨细胞肉瘤变2例，骨母细胞瘤复发1例，其它骨肉瘤复发 3例；此3例诊断时已有肺转移。临床分期 ⅡB 患者 25例，Ⅲ 期患者 3例( 表1 )。本组28例均获随访，平均随访 ( 39.9±5.8 )个月。

28例中5年总体生存率为34.8%，术前新辅助化疗患者 5年总体生存率为 20%，未行术前新化疗患者 5年总体生存率为 30.3%，两者的生存差异无统计学意义 ( 图2 )，化疗者 5年生存率 ( 17.5% ) 低于不化疗者 ( 54.8% ) ( 图3a ) (P＜ 0.05 )。本组患者化疗毒副反应较大，其中2例因化疗引起的骨髓抑制、感染后死亡，其它毒副作用见表2。局部肿瘤复发是肿瘤预后差的独立因素 ( 图3b )，复发患者生存率 ( 7.8% )，无复发患者生存率 ( 55.6% ) 差异有统计学意义 (P＜ 0.05 )。许多老年患者在诊断骨肉瘤时候已存在肺转移。此外，只有 15例接受辅助化疗，本组结果证实是否采用新辅助化疗对于患者EFS 及 OS 无明显影响，而化疗组与直接手术患者相比，化疗组患者 5年生存率更低，两者差异有统计学意义。此外，老年患者化疗毒副反应发生率较高，以3级及 4 级化疗反应为主，化疗选择须慎重决定。

表1 老年骨肉瘤患者临床资料Tab.1 Clinical data of elderly patients with osteosarcoma

表2 老年骨肉瘤化疗毒副反应列表Tab.2 Toxic and side effects of chemotherapy for elderly patients with osteosarcoma

图1 178例骨肉瘤患者年龄分布Fig.1 Age distribution of 178 patients with osteosarcoma

图2 化疗对老年骨肉瘤患者生存率的影响Fig.2 Effects of chemotherapy on the survival rate of elderly patients with osteosarcoma

图3 化疗及复发对于老年骨肉瘤患者预后的影响Fig.3 Effects of chemotherapy and recurrence on the prognosis of elderly patients with osteosarcoma

讨 论

基于前期欧美及日本学者的研究基础，65岁以上患者及40岁以上患者化疗的获益及预后已有相关报道，但 50岁这个年龄节点目前尚未有研究报道，故本研究回顾分析了我院近5年来经治的 178例骨肉瘤患者，以50岁为节点，纳入分析≥50岁骨肉瘤患者 28例。

老年骨肉瘤是否行辅助化疗目前仍然存在一定的争议。一项纳入来自 5个国际诊疗合作机构的超过 4000例骨肉瘤患者荟萃分析结果，显示儿童骨肉瘤患者预后好于青少年及成人 (P= 0.002 )[5]。对于中心性骨肉瘤和皮质旁骨肉瘤等低度恶性骨肉瘤，可宜采用单纯手术治疗。而化疗对皮质旁骨肉瘤和颅面部骨肉瘤的作用尚无明确定论。王倩荣等[6]回顾性分析了 30例老年骨肉瘤患者发现，对于老年性骨肉瘤患者手术联合放化疗对改善预后有益。AKP 可作为预测患者预后的指标之一。Tsuda 等[7]分析了来自多机构的 1043例骨肉瘤患者，其中包括40岁及以下的760例，41～64岁的173例，≥65岁者110例，其通过年龄分层分析了未接受化疗的所有骨肉瘤患者的生存情况。结果显示未接受化疗者中≤ 40岁者的预后最差，其次为年龄≥65岁者，生存预后最好的是41～64岁的患者。这项研究认为对于年龄超过40岁的骨肉瘤患者，辅助化疗并不能使患者生存受益。原因可能是老年骨肉瘤患者本身生物学恶性行为低，同时老年骨肉瘤患者对化疗应答差，化疗毒副作用超过了患者化疗的收益。最新发表的一项研究中，日本学者Hayakawa 等[8]认为，针对中老年骨肉瘤患者术前的高剂量强度化疗是困难的，因为研究显示 CDDP ( 顺铂 ) 所致急性肾损伤发生率过高。他们提议如果骨肉瘤中老年患者原发病灶可切除，术前化疗应尽量减少并优先切除原发病灶。本研究中未行化疗的老年骨肉瘤患者占总数近50%，15例辅助化疗患者中的 12例施行术前新辅助及术后化疗，3例术前无化疗，术后化疗4次。部分患者为高分化 / 皮质旁骨肉瘤，而行化疗的患者则多为肿瘤较大，恶性程度高或者已有肺转移者。近期有研究者发现年龄≥ 65岁的骨肉瘤患者除具有经典的TP53或者LSAMP突变外，可能存在H3F3A 突变，这些潜在的遗传学特征及新靶点可能是老年骨肉瘤具有不同生物学行为的重要原因[9]。

此外，化疗的毒副反应是老年骨肉瘤患者化疗不可回避的重要问题，包括恶心、呕吐等胃肠道常见反应，黏膜溃疡、出血及骨髓抑制引起的红细胞、白细胞以及血小板降低。老年患者因胃肠系统动力、消化酶分泌和血流均减低，黏膜萎缩，导致药物吸收减少，髓系造血功能较青少年明显减退[10]。应用甲氨蝶呤等化疗药物更易发生黏膜炎、黏膜溃疡的不良反应[6]。由于多数抗肿瘤药物如蒽环类可与红细胞和血浆白蛋白结合，血红蛋白和血浆白蛋白减低会导致游离药物浓度增加，药物毒性增加。本组研究中化疗组的毒副反应以 Ⅲ / Ⅳ 级为主，其中2例因为严重粒细胞缺乏导致致命性感染而死亡。1例出现严重骨髓抑制，导致血小板重度减少，反复使用促血小板药物无效，输注血小板后反复再次出现血小板降低，后暂停化疗，口服Eltrombopag ( 艾曲波帕 )，多次输注血小板，持续半年左右，患者血小板功能逐渐恢复。

对一些术后复发的老年骨肉瘤患者，一般情况较差，大剂量的化疗可能无法耐受，化疗毒副作用大于收益，笔者的经验是可以通过多次的局部栓塞灌注化疗辅助小剂量的异环磷酰胺静脉应用，通过经导管 DSA 灌注吡柔比星联合顺铂各 40 mg，灌注后水化及碱化，抑酸护胃维持 2～3天后，给予异环磷酰胺 ( 总剂量10g/m2体表面积静脉化疗3天 )，配合美司纳使用；部分老年患者耐受良好，主要毒副反应表现为口腔黏膜溃疡、食欲不振，通过对症治疗后均得到缓解，这些新的尝试可在合理控制化疗反应的同时给予有效的抗肿瘤治疗。