肺坏了还能再长一个吗

左为

器官再生与每个人都息息相关，总有那么一天，一部分人就会用到它。

当换肺成为唯一希望时

肺是由支气管和肺泡形成的结构，支气管从喉咙下面开口，有23级分支，最终形成了末端上亿的肺泡。肺脏就像一棵倒长在胸腔里面的树，我们称之为“呼吸的树状结构”。

尝试屏住呼吸10秒。怎么样？是不是感觉有一些难受，似乎要窒息了呢？而这种感觉恰恰是那些肺纤维化患者，平时生活中无时无刻不在经受的。患者甚至无法靠自己来完成简单的呼吸动作，只能靠呼吸机来完成，有的还需要人工肺来干预。到最后，一部分患者可能会在床上跪着离世，因为只有这种姿势才能最大限度地吸进氧气。

肺纤维化，是一种可能比肿瘤更可怕的“绝症”。

达·芬奇是人类历史上第一位把肺的结构图画出来的科学家。他画的肺是非常精巧、精细的器官，一个由支气管和肺泡组成的结构。

那么，一旦肺的结构出了问题，后果会怎样呢？

正常的肺是软组织，发生纤维化后，肺组织就会变得异常坚硬，以至于刀都割不动。至此，肺脏完全丧失了正常的弹性，更无法维持正常的呼吸。患者非常痛苦。遗憾的是，到目前为止，还没有任何药物、手术能够治愈这个疾病。患者唯一的希望就是肺移植。

如果器官能再生

肺脏移植，简单耥就是将张三的肺移给李四。1963年，詹姆斯·哈代（James Hardy）医生在美国密西西比医学中心做了人类历史上首例肺脏移植手术。

肺移植存在两个难以解决的问题：第一，供体奇缺;第二，配型难，只有配型相符的供肺才能移植给患者。仅此两点就限制了肺移植的广泛开展。很多肺纤维化病人在痛苦的等待中离开了人世。

以2018年为例，全国一共做了403例肺移植手术。但全国有多少人需要肺移植呢？慢阻肺患者、支气管扩张患者、肺纤维化患者……全部患者加起来有百万之多。上百万和400之间的巨大差距，这是传统器官移植方法根本无法弥合的鸿沟。

那么，如何才能解决这个问题呢？那就是器官再生，基于干细胞的器官再生！

干细胞让肺再生

人们对器官再生的想象其实早在古希腊时就已出现。

美国费城博物馆里至今收藏着一幅名画，名为“被缚的普罗米修斯”。在神话传说中，普罗米修斯是为人类盗取天火的伟大战士，因为触怒了天神，宙斯要惩罚他。每天白天都有一只老鹰来吃他的内脏，晚上内脏又重新长出来，日复一日的痛苦，永不停息。这就是古希腊人民对于器官再生的美好想象。

其实，器官再生不仅只是停留在神话中，那些不值一提的低等动物，如涡虫、海星、壁虎，都有着很强的器官再生能力。以涡虫为例，如果把它切成160段，那么每一段都可以長成一个新的涡虫。这是非常厉害的再生能力。为什么涡虫能做到呢？这是因为涡虫体内25%的组成结构都是干细胞。干细胞才是关键。

那么，什么是干细胞呢？用科学的语言来讲，干细胞就是一种具有自我更新和分化潜能特性的细胞，起始于最开始的受精卵的胚胎。妈妈的卵子和爸爸的精子结合形成受精卵，这就是干细胞的起源。干细胞从胚胎时就开始发育，最终分化成我们成年人身体的各个组织和器官。

我们身体的绝大部分组织器官里面都有干细胞，只是成年以后，干细胞的比例变得非常低，只有万分之一甚至十万分之一。

但是不管比例多低，干细胞依旧具有器官再生能力。在我们成年人体内，这些干细胞可以帮助器官形成再生修复的功能，把坏掉的组织修补好。

那么，回到我们最迫切需要解决的问题，肺里面到底有没有干细胞呢？能不能用肺里面的干细胞来修复或再生肺脏呢？

来自流感的启示

我们一直在努力寻找肺的干细胞，也花费了很多的时间和心血。最终我们从流感中得到了启示。这里提到的流感不是平时季节性的流感，不是仅仅引起打喷嚏、流鼻涕的流感，而是重症流感。

100多年前，西班牙大流感在全世界流行，导致5000万人死亡，比第一次世界大战的死亡人数还要多。

禽流感等重症流感可以在短短2周时间彻底摧毁一个人的肺脏，让肺组织由固态变成液态。但即使遭受如此严重的损伤，如果患者能挺过最艰难的2周～3周，肺脏就会慢慢恢复，并在接下来的2个～3个月时间内重新修复如初。这揭示了肺脏本身存在着再生机制。

我们把因流感而去世的患者的肺组织切成上千片，对每一片进行观察，发现当中棕色的细胞会形成原始的肺泡一样的结构，好像发挥着再生的作用。就仿佛茫茫的大海中出现一些新生的岛屿，让人看到登陆的希望。

受此启发，我们开始专注于这一类干细胞的研究，在陡康成年人的肺组织里去找寻这一类干细胞的踪迹。我们发现，它们大部分时间都处于类似冬眠的静息期，只有炎症、损伤才能将其激活，然后去修复肺的损伤。这就是干细胞精巧的保存方式。

成年人肺里面的干细胞是可以培养的，不过该如何更好地培养一直是干细胞领域的难题。为了培养干细胞，我们为其营造了一个胎儿期的环境，短短4周内就可以把肺的干细胞从上千个扩增到上亿个，这是非常强大的扩增能力。

扩增后的干细胞能用来做什么呢？我们用水母的绿色荧光蛋白标记干细胞，干细胞变绿以后，再把它移植到小鼠的肺里面，然后可以看到，在小鼠的肺里面长出了人肺的结构。这个肺就是人鼠嵌合肺，它兼有人肺和鼠肺的特征。

当然，我们费这么大的力气不只是为了做嵌合肺，最终目的是研发出干细胞新药，解决肺干细胞治疗问题。

研发干细胞新药

要想开发这个干细胞新药，就需要和传统药物做很多的结合和创新。在大多数人的认知中，药就是化学品，没听说过细胞还可以用来做药。实际上，细胞药物早已慢慢兴起，被业内称为“干细胞新药工业”。

我们通过一系列的操作，把干细胞从病人的肺里取出来后，在体外进行规模化的扩增，扩增之后再回输到病人体内。这叫自体干细胞移植。

2016年，我们和一家医院共同开展了肺再生修复的临床试验。

一名接受临床试验的患者给我的印象非常深刻。这位老先生的病情很严重，被家属搀扶着，肺活量只有正常人的20%，肺弥散功能只有10%。我们为他进行了干细胞治疗。当时他的一个支气管已经出现了囊状扩张。在移植干细胞一年以后，这种教科书上所说的永久性损伤结构竟然得到了修复。患者的肺功能也从10%提升到了97.3%。这位老先生现在还健在，我们也会经常沟通，了解一下他的健康状况。事实已经证明，这是一个非常成功的治疗方法。

还有一位患者，他早年得过肺结核，一侧肺是空洞肺损毁。在医院接受干细胞治疗之后，损伤的肺中有大量新生的肺组织出现，患者恢复得非常好。

目前，我们正在全国和世界范围内推进我们的临床研究，2017年、2019年和2020年三次荣获国家干细胞临床研究项目，与合作医院的呼吸科团队合作，继续开展肺干细胞再生的临床研究。2020年3月，我们的第一代干细胞新药也获得了国家药监局1类新药临床批件。希望在不远的将来，这个技术可以惠及更多的患者。

我们目前正在做第二代干细胞技术的研究。这是一种更加复杂的操作，需要结合基因工程。基因工程可以对很多细胞进行修改，如果与干细胞结合，有望做出一些特殊功能的干细胞。这些具有特殊功能的干细胞被移植到人体后，可以实现器官的“增强”功能。

例如，用一种叫抗菌肽的基因来修改肺干细胞，让干细胞穿上对抗感染的“盔甲”。患者使用这种“增强”版的干细胞药物后，可具有特殊的抗菌能力，原则上普通的细菌感染不会再发生。这对于临床上反复感染且无法治愈的患者，具有非常重要的意义。

干細胞和再生医学为有效治疗心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、肺纤维化、脊髓损伤等难治愈疾病，提供了新的途径，有望成为继药物、手术后的第三种治疗手段，引发新一轮医学革命。

未来20年，我们或许可以拿出20套器官再生修复的整体解决方案，它将让人类整体平均寿命延长20岁。

链接

干细胞和再生医学大事件

公元前600年：历史上最早的一本外科手术教科书中记载，印度医生Su ruta用面颊部皮肤修复耳垂撕裂伤，以及用前额皮瓣进行鼻重建。

1740年发现再生现象：被称为“生物学之父”的瑞士自然学家亚伯拉罕·特兰伯利（Abraham Trembley）发现了水螅的再生现象。

1907年组织工程学出现：美国生物学家罗斯·格兰维尔·哈里森（Ross Granville Harrison）发现了在实验室培养青蛙胚胎细胞的方法。他的第一个干细胞实验和第一个组织培养方法的成功，为组织工程学铺平了道路。

1952年细胞核移植成功：美国科学家罗伯特·布里格斯（Robert Briggs）和托马斯·金（Thomas King）首先报道了核移植克隆。他们将青蛙卵的细胞核取出，用青蛙胚胎细胞中的细胞核替换，并成功培养出了蝌蚪。实验表明，即便被转移到新的细胞体中，细胞核仍能保持生物体的基因组信息。但是，最初布里格斯向美国国家癌症研究所申请研究经费却被驳回，该研究所认为核移植是一个“疯狂的计划”。

1963年干细胞的发现：加拿大科学家詹姆斯·蒂尔（James Till）和欧内斯特·麦卡洛克（Ernest McCulloch）鉴定出小鼠骨髓中的干细胞，这些干细胞可以自我更新，并分化为成熟的血小板、红细胞和白细胞。

1981年干细胞分离和保存技术：英国研究人员马丁·埃文斯（Martin Evans）和马修·考夫曼（Matthew Kaufman）率先从小鼠胚胎中分离出干细胞。同一年，美国科学家盖尔·马丁（Gail Martin）发现了使胚胎干细胞在培养皿中存活的方法，推动了研究的发展。

1981年人工皮肤：生物学家尤金·贝尔（Eugene Bell）报告了一种用自体细胞制成的人工皮肤修复伤口的方法。贝尔随后建立公司，1998年成为首家美国FDA批准的生产含有活细胞的医疗产品公司。

1997年鼠背上的“人耳”：哈佛医学院研究员约瑟夫·瓦卡蒂（Joseph Vacanti）团队，通过组织工程技术使小鼠背部长出像人耳的耳朵。他们希望帮那些耳缺损的人获得实验室培养的新耳朵。但是该研究遭到动物保护主义人士的强烈反对。

1998年人类胚胎干细胞成功分离：威斯康星大学麦迪逊分校的詹姆斯·汤姆森（James Thomson）从最初用于体外受精的捐赠胚胎中成功提取出细胞。约翰霍普金斯大学的约翰·吉尔哈特（John Gearhart）研究小组使用终止妊娠的胚胎，也成功分离出人类胚胎干细胞。

2001年反对胚胎干细胞研究：美国总统布什禁止将联邦资金用于人类胚胎细胞系或对衍生的新细胞系研究。英国则放宽了对胚胎研究的限制。2009年，美国总统奥巴马解除了这一禁令。

2006年从胚胎细胞到成体细胞：日本京都大学的山中伸弥通过添加4个转录因子诱使成年小鼠的细胞恢复到胚胎细胞样状态。这些诱导的多能干（iPS）细胞规避了围绕胚胎干细胞的伦理问题。第二年，由山中和詹姆斯·汤姆森（James Thomson）领导的团队，设法对成年人的细胞进行重新编程。100多家英国的医疗、慈善机构写信给《泰晤士报》，提醒患者要警惕所谓的干细胞奇效疗法。

2006年“建造”成体细胞：北卡罗来纳州温斯顿塞勒姆市威克森林医学院的外科医生安东尼·阿塔拉（Anthony Atala），成功地将实验室种植的膀胱移植到7个有先天缺陷的儿童身上。

2010年：一名脊髓损伤的惠者成为第一个成功接受胚胎干细胞治疗的人。同年的一项大型研究报告说，从患者的健康的角膜组织中提取干细胞，在实验室中培养后，移植到受损的角膜，使患者恢复了视力。

2013年：波特兰俄勒冈健康与科学大学的米塔利波夫（Mitalipov）和他的同事通过治疗性克隆创造了第一批人类干细胞系。其应用了与克隆羊多莉一样的体细胞核转移技术。首先，研究人员从供体细胞中取出细胞核，然后将其注射到已去除细胞核的卵子中。然后通过卵细胞分裂产生的胚胎获得干细胞，再培养这些干细胞。

2015年首次上市：欧洲委员会批准出售Holoclar，用于治疗角膜严重受损的病人。这是第一个上市的干细胞疗法。

2016年：日本九州大学林胜彦团队通过在胎儿小鼠的卵巢组织中培养小鼠的皮肤细胞，使其转化为卵子，受精后移植到代孕母鼠体内。这些实验室种出的卵子能够产生健康、可生育的幼鼠。

2019年干细胞治疗黄斑变性：美国国家眼科研究所启动了人体临床试验，以测试一种新的干细胞疗法治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）患者的安全性。新疗法可防止老年人失明。

（摘自《自然》杂志“再生医学”特刊。）