归芪合剂联合蜂疗预防肺腺癌患者二线化疗后骨髓抑制临床效果

安香珍，张 淼，张 燕，孙 毅，李国英，赵 新，王培培，李亚茹，段媛媛，梁 欢，高振林，陈吉红

（1.石家庄市第一医院中医科，石家庄 050011；2.石家庄市第一医院肿瘤科，石家庄 050011）

肺癌在我国发病率和死亡率均高居恶性肿瘤前3位，且均呈逐年增高趋势，严重威胁患者生命安全。肺腺癌是肺癌常见病理类型之一，占原发性肺癌总数40%～50%[1]。晚期肺癌患者一线化疗总体缓解率较低，复发风险较高；复发后多采用以培美曲塞为代表的二线化疗方案进行挽救，但明显骨髓抑制反应使得相当部分患者难以耐受，需减量甚至停止治疗[2]。西医对于化疗后骨髓抑制多采用对症干预，必要时应用重组人粒细胞集落刺激因子，但整体疗效欠佳，对于血小板、血红蛋白等水平改善作用局限[3]。近年来，中医药被逐渐用于化疗后骨髓抑制防治干预，包括内服、外治等多种手段通过多靶点多环节调节，在预防和减轻骨髓抑制方面显示出一定优势[4]。本研究通过分析归芪合剂联合蜂疗预防肺腺癌患者二线化疗后骨髓抑制临床效果，旨在为化疗后骨髓抑制中西医结合预防方案制定提供更多参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择石家庄市第一医院2017 年1 月－2019 年5 月收治的培美曲塞化疗后肺腺癌患者124 例，以随机数字表法分为对照组与观察组，各62 例。对照组，男36 例，女26 例，年龄46～74 岁，平均年龄（62.47±7.80）岁；根据TNM 分期划分，III 期40例，IV 期22 例。观察组，男38 例，女24 例，年龄47～75 岁，平均年龄（62.91±8.15）岁；根据TNM分期划分，III 期43 例，IV 期19 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：1）临床确诊为原发性肺腺癌[5]；2）一线化疗后复发；3）年龄≥18岁；4）基线KPS 评分≥60 分；5）PS 评分0～3 分；6）预计生存时间＞4 周。排除标准：1）正参加临床试验或接受联合化疗；2）重要脏器功能障碍；3）血液系统疾病；4）妊娠、哺乳期女性；5）过敏体质；6）临床资料不全。

1.3 治疗方法 2 组均在一线化疗复发后予培美曲塞单药治疗，剂量500 mg/m2，10 min 内完成静脉输注，每治疗3 周为1 个周期，共治疗6～8 个周期。对照组采用单纯西医治疗，包括止吐、叶酸和维生素B12补充；观察组在对照组基础上加用归芪合剂联合蜂疗治疗，归芪合剂方药组成：当归20 g，黄芪20 g，熟地黄20 g，干姜10 g，丹参15 g，甘草8 g，每天1 剂，水煎2 次留汁150 mL，早晚分服。蜂疗：蜂毒循经取穴，选取百会、大椎、曲池、足三里、中脘、关元、命门，每次每穴用1 只蜜蜂尾刺蜇刺，不留针，拔出尾刺后与穴位周围再散刺2 次；鲜蜂王浆与成熟蜂蜜以1:2 比例混合，每次10 g 加水100 mL，口服，每天3 次。2 组疗程均为4 周。

1.4 观察指标 1）参考WHO 抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准进行骨髓抑制判定，包括白细胞、红细胞、血小板及中性粒细胞，分为I～IV 级[6]；2）生活质量评价采用KPS 量表，分值0～100 分，分值越高提示生活质量越佳；其中较治疗前KPS 评分增加≥10 分判定为提高，减少≥10 分判定为降低，2 者中间则判定为稳定[6]；3）GM-CSF 水平检测固相ELISA 法，抽取空腹静脉血5 mL，3 000 g 离心10 min，取上清待检；试剂盒由上海艾迪康生物技术有限公司提供。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件分析数据，计量资料采用t检验，以均数±标准差（）表示；计数资料比较采用χ2检验，以例（%）表示；以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组骨髓抑制总发生率比较 对照组骨髓抑制总发生率为41.94%（26/62），观察组骨髓抑制总发生率为16.13%（10/62）；观察组骨髓抑制发生率显著低于对照组（P＜0.05）。

2.2 2 组骨髓抑制分级情况比较 见表1。

表1 2 组骨髓抑制分级情况比较（n=62） 例（%）

2.3 2 组KPS 评分变化情况比较 见表2。

表2 2 组KPS 评分变化情况比较（n=62） 例（%）

2.4 2 组治疗前后GM-CSF 水平比较 见表3。

表3 2 组治疗前后GM-CSF 水平比较（，n =62）μg/L

表3 2 组治疗前后GM-CSF 水平比较（，n =62）μg/L

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

3 讨论

肺腺癌患者早期症状隐匿，70%以上初次诊断即已进入中晚期；同时病情进展迅速，生存时间较短，随访5 年生存率常不足20%[7-9]。肺腺癌患者一线用药后往往在10～12 个月出现耐药或疾病进展，需通过二线治疗进行挽救[10]。培美曲塞是目前较为常用的肺癌二线挽救化疗方案，可在一定程度上延长患者生存时间，但治疗后骨髓抑制现象严重，可见WBC 降低、感染、贫血及出血等症状，相当部分患者无法足剂量足疗程完成治疗[11-13]。

目前西医对于化疗后患者多采用对症干预，如出现骨髓抑制倾向可通过粒细胞集落刺激因子进行辅助防治，但存在效果维持时间短、不良反应多等问题，难以满足临床需要[14-15]。中医认为骨髓抑制属于“血虚”范畴，而化疗后骨髓抑制则可归于癌性贫血范畴，其基本病机为脾肾损伤，气血亏虚[16-17]；气为血帅，血为气母，气虚无法推动血行，血虚则难以濡养血脉；寒邪夹杂还可使血行减慢，化为血瘀；患者可见面色不华，气短乏力、头晕心悸及神疲形寒诸证[18]。故中医防治化疗后骨髓抑制当将补气养血、通络散寒作为基本治则。

本研究所用归芪合剂组分中黄芪补中益气，固表升阳[19]，具补而不腻之特点，为君药；当归养血活血，熟地黄滋阴补血，配伍黄芪可协同发挥生血、行气及散瘀之功效[20]，为臣药；干姜温阳通脉、散寒活血，丹参活血散结、通经止痛，为佐药，甘草能够调和诸药，补血不滞，行气不窜，共补气生血、散寒祛瘀之功效。中医药理学研究证实，黄芪黄酮可提高模型动物NK细胞活性，延缓骨髓细胞凋亡进程[21]；当归提取物能够增强粒系造血功能，减轻化疗对于骨髓造血能力抑制[22]；干姜则具有刺激骨髓细胞增殖分化、提高造血相关细胞因子合成速率等多种作用[23]。

蜂疗是一种经典中医外治手段。蜂毒属于天然生物毒素，主要活性包括蜂毒肽、蜂毒神经肽、磷脂酶A2、透明质酸酶、多巴胺及组织胺等；多肽类中蜂毒肽占蜂毒干重50%以上，具有抗炎镇痛、抗肿瘤及抑制血小板聚集等多方面作用。蜂针所选穴位刺激还可走调理脏腑气血，扶正祛邪之效应，可加快免疫系统和造血功能恢复[24]。蜂王浆中王浆酸、α-壬烯酸、癸二酸等不饱和脂肪酸及多肽类物质均能够增加血清总蛋白和丙种球蛋白含量，激活T 淋巴细胞和B 淋巴细胞活性，从而达到增强免疫系统功能的作用[25]。

本研究结果显示，观察组骨髓抑制发生率，I～II级白细胞、红细胞及中性粒细胞抑制发生率及II 级血小板抑制发生率均显著低于对照组（P＜0.05）；观察组KPS 评分提高和稳定比例均显著高于对照组，KPS评分降低比例均显著低于对照组（P＜0.05），提示归芪合剂联合蜂疗方案用于肺腺癌化疗后患者在预防骨髓抑制反应和改善生活工作质量方面具有优势；观察组治疗后GM-CSF 水平显著高于对照组（P＜0.05）；对照组治疗后GM-CSF 水平显著低于治疗前（P＜0.05），则证实肺腺癌二线化疗后在西医干预基础上辅以归芪合剂联合蜂疗有助于提高机体GM-CSF 表达，这可能是该方案疗效更佳潜在机制。已有研究显示，GM-CSF 是一类主要由T 淋巴细胞和巨噬细胞分泌的多肽类生长因子，其在人体可发挥高效广谱免疫功能调节作用，有效改善造血功能，刺激白细胞生成，增加造血前体细胞和成熟血细胞存活时间，加快相关血细胞和免疫细胞增殖分化，诱导吞噬细胞吞噬[26]，还能够促进巨核细胞和红细胞生长分化[27]。

综上所述，归芪合剂联合蜂疗用于肺腺癌化疗后患者可有效预防骨髓抑制发生，提高生存质量，这一疗效优势形成可能与该方案能够更有效上调GM-CSF表达有关。