疏肝健脾养心法对慢性乙型肝炎伴焦虑抑郁状态患者肝纤维化的影响

陈懿榕，苏凯奇，阙任烨，林柳兵，晏 旎，周蒙恩，李 勇*

（1.上海中医药大学附属市中医医院脾胃病科，上海 200071；2.上海中医药大学附属上海市中西医结合医院脾胃病科，上海 200082）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）发病率高、病程长且治疗难度大，严重威胁人类健康[1-2]。慢性乙型肝炎因传染性、迁延难愈且最终导致肝硬化失代偿、肝功能衰竭以及肝癌等特点，导致患者需长期忍受病痛折磨，耗费高昂的治疗费用，心理负担较大。因此精神心理疾患的发病率在慢性乙型肝炎患者中普遍较高[3]，尤以焦虑抑郁常见[4-5]。本课题组前期临床研究[6-8]证实，与单纯疏肝健脾法相比，采用疏肝健脾养心治法治疗慢性消化系统疾病在改善患者中医证候、调节心理状态、提高生活质量方面疗效显著。慢性乙型肝炎属慢性消化系统疾病，患者焦虑抑郁等精神心理疾患的发病率更高。基于此，本课题组根据多年的临证用药经验，在疏肝健脾的治法组方基础上予以滋阴清热、养心安神药物，组成疏肝健脾养心法治疗伴焦虑抑郁状态的慢性乙型肝炎患者。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究收集的病例均来源于2017 年1月－2018 年3 月就诊于上海市中医医院脾胃科及肝病科病房或门诊、经HAMA、HAMD 量表评分为轻中度焦虑抑郁，且中医辨证为“肝郁脾虚”的慢性乙型肝炎患者。

1.2 诊断标准 西医诊断标准，参照2015 年中华医学会肝病分会、感染病分会联合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型肝炎诊断标准[9]。中医诊断标准，参照《中药新药治疗肝郁脾虚证的临床研究指导原则肝郁脾虚》中肝郁脾虚证中医诊断标准[10]。

1.3 纳入标准 1）符合西医慢性乙型肝炎诊断标准，接受抗病毒治疗不限；2）HAMA、HAMD 量表评分为轻中度焦虑抑郁；3）中医辨证为“肝郁脾虚证”；4）年龄18～70 周岁；5）自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）合并其他类型肝炎者；2）合并重型肝炎、肝硬化失代偿或肝癌者；3）合并肝性脑病、消化道出血、肝肾综合征者；4）心血管、血液、内分泌等系统有严重原发性疾病者；5）合并精神疾患及怀孕、哺乳期妇女；6）已知对本研究药物过敏、无法耐受者。

1.5 剔除标准 1）发生严重不良反应等，根据医师判断停止入组治疗；2）参试对象不愿意继续临床治疗或终止随访自行脱落者。

1.6 随机分组方法 本研究根据以上标准，运用SPSS 24.0 统计软件，采用随机数字表法将72 例患者按1:1对照原则随机分为治疗组（疏肝健脾养心组）和对照组（疏肝健脾组），各36 例。

1.7 治疗方法 治疗组（疏肝健脾养心组）：在西医基础治疗的同时予疏肝健脾养心的治法组方治疗，方药组成：党参12 g，焦白术12 g，白茯苓12 g，柴胡9 g，陈皮9 g，郁金9 g，枳壳9 g，茯神9 g，煅牡蛎27 g，麦冬9 g，生地黄9 g。每日1 剂，水煎400 mL，分2 次口服，疗程12 周。对照组（疏肝健脾组）：在西医基础治疗的同时予疏肝健脾的治法组方治疗，方药组成：党参12 g，焦白术12 g，白茯苓12 g，柴胡9 g，陈皮9 g，郁金9 g，枳壳9 g。每日1 剂，水煎400 mL，分2 次口服，疗程12 周。西医基础治疗包括：保肝降酶（如熊去氧胆酸、还原型谷胱甘肽、双环醇等）；抗病毒（如恩替卡韦、拉米夫定等）。

1.8 疗效观察指标 1）血清肝纤四项。2）肝纤维化评分：①CHILD 分级及评分，患者总胆红素（以34 μmon/L 及51 μmon/L 为分界），低白蛋血症程度，凝血酶原时间（延长），腹水程度，肝性脑病分级分为1～3 分。然后照总评分分为 A 级（5～6 分），B级（7～9 分），C 级（10 分以上）；②APRI 评分，即天冬氨酸氨基转移酶和血小板比率指数，在国内指南中推荐用于评估非创伤性肝纤维化；③FIB-4 指数，年龄（岁）×AST（U/L）/血小板计数（109/L）×ALT（U/L）的平方根，属于一种无创性评估慢性肝病肝纤维化的方法；④GPR 指数，通过γ-谷氨酰转肽酶/血小板比值评估肝硬化肝纤维化指数。

1.9 统计学方法 采用SPSS 24.0 软件进行。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，不符合正态分布的计量资料或计数资料采用中位数（M）表示；计量资料，符合正态分布且方差齐者，治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两样本t检验，不符合正态分布和（或）方差不齐者，采用秩和检验；计数资料采用χ2检验，等级资料采用Mann-Whitney U检验，等级相关者采用Spearman检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组治疗前后肝纤评分比较

2.1.1 基线各组Child-Pugh 评分分级情况 2 组基线Child 分级构成比大致相同，治疗组34 例，A 级23 例，占67.64%，B 级8 例，占23.53%，C 级3 例，占8.83%；对照组35 例，A 级21 例，占60.00%，B 级11 例，占31.43%，C 级3 例，占8.37%，经秩和检验，无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

2.1.2 2组治疗后Child评分比较 2组治疗前后比较，Child-Pugh 评分变化不服从正态分布，经秩和检验分析，无统计学差异（P＞0.05）；治疗后评分，治疗前后2组间比较，均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。2组Child 分级分布情况，分别比较分级改善变化，治疗后，治疗组34 例，A 级25 例，B 级7 例，C 级2 例；对照组35 例，A 级18 例，B 级9 例，C 级3 例，经秩和检验分析，2组基线与观察结束后各分级例数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 2 组治疗后Child 评分比较[ M（Q）]

2.1.3 2 组Child Pugh 治疗后分级疗效比较 见表2。

表2 2 组治疗后Child Pugh 分级疗效比较 例

2.1.4 2 组治疗前后APRI、FIB-4、GPR 疗效比较 见表3。

表3 2 组治疗前后APRI、FIB-4、GPR 疗效比较[ M（Q）]

2.2 2 组治疗前后肝纤指标比较 见表4。

表4 2 组治疗前后肝纤指标比较（） ng/mL

表4 2 组治疗前后肝纤指标比较（） ng/mL

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△△P ＜0.01

3 讨论

据统计，我国HBV 携带人数约9 300 万，每年近30 万人因肝癌病死，占世界因乙肝后肝癌致死人数的一半以上[14]。部分慢性乙型肝炎患者因长期抗病毒效果不佳或病情反复而过度担心疾病进展恶化，身心过度紧张，表现为思虑过度，焦躁不安，或因受外界歧视及过度恐慌自身疾病传染，心怀负罪感，长期处于负面应激之中，生活质量大幅度下降。

目前较为公认的慢性乙型肝炎的治疗目标是尽可能限制HBV 增殖，减轻肝组织炎性反应，延缓肝纤维化、肝功能失代偿及肝癌发生[15]。目前使用的药物在抑制HBV 增殖、延缓病情方面具有不可低估的作用，但无法清除HBV 及HBV 共价闭合环状DNA[15-16]。对于焦虑抑郁状态，一方面，患者较难接受自己属于心理异常，拒绝接受抗焦虑抑郁治疗；另一方面，由于药物本身的副作用，也限制了药物的选择与使用，同时存在易复发及难以停药的缺点[17]。中西结合辨治此类患者，有一定的优势[18]。

中医学没有“慢性乙型肝炎”的相关记载，但根据本病临床表现和发病特点，可归属于“胁痛”“黄疸”“积聚”“郁证”等范畴[19]。本病病因外因为外感湿热毒邪，内因多与情志不畅、素体虚弱、饮食劳倦相关，且互相影响。

基于前期研究，疏肝健脾养心治法组方中党参补养中焦之脏、健运脾胃之气，柴胡入肝胆，发其郁遏之气，可升举中阳，且和脾解郁，两药合而为君，升疏并用；焦白术除中焦湿邪、和脾胃之气，白茯苓可健脾渗湿，亦宁心安神，两药合而为佐，健脾渗湿，益气宁心；陈皮理气散逆，燥湿化痰；脾气以升为健，胃气以降为顺，肝属木而喜条达，故方中枳壳下气消积、安胃逐水；郁金为“血中之气药”，行血利气、清心解郁，利胆退黄，与柴胡共用，善治心肝郁火所致之胸胁刺痛、燥扰不宁；茯神与茯苓同出一体，性味相似，善治心神恍惚、虚劳烦躁之体；煅牡蛎益阴潜阳、重镇安神；麦冬入心、肺、胃，生地黄归心、肝、肾，两药同用，能补益心血、滋养肝阴，为“益阴血之佳品”。诸药共施，疏肝健脾、养心安神。

本研究发现，疏肝健脾养心法联合西医基础治疗可显著改善慢性乙型肝炎伴焦虑抑郁状态患者的肝纤四项及肝纤维化评分，其疗效优于疏肝健脾法联合西医基础治疗，值得临床推广。