不同维持剂量枸橼酸咖啡因对极低出生体重早产儿呼吸暂停频次、呼吸力学状态及预后的影响

鲍翠梅，张步岭，郭 静

(1 鹤壁煤业(集团)有限责任公司总医院儿科，鹤壁 458000；2 郑州大学附属儿童医院/河南省儿童医院/郑州儿童医院新生儿科,郑州 450000)

早产儿呼吸暂停(apnea of prematurity,AOP)为常见疾病，若未及时治疗可引起其他后遗症，严重者可导致死亡[1]。研究显示[2]，AOP的发生与出生胎龄及出生体重密切相关，30～32周的早产儿发生AOP概率约50%，34～35周仅7%。因此AOP多见于胎龄<34周、出生体重<1.8 kg的早产儿，且在出生后3～5天发生。AOP以药物治疗为主，主要为甲基黄嘌呤类药物(茶碱或氨茶碱)主要增加中枢化学感受器敏感性尤其是对CO2的敏感性，对中枢兴奋、膈肌收缩、增加心排血量等方面有重要作用[3]。其中，氨茶碱为早产儿兴奋呼吸药物，应用于临床已超过30年，但因其治疗浓度与中毒浓度较为接近，有效治疗血药浓度范围较窄，一旦过量便可引起不良反应，剂量低又达不到理想疗效，因而应用受限。枸橼酸咖啡因属于甲基黄嘌呤类药物，可增强呼吸中枢兴奋性，提高呼吸中枢对CO2的敏感性，有效缓解或阻止呼吸暂停，且相较于氨茶碱有更高治疗系数、不良反应少、半衰期长、安全范围广[4-5]。枸橼酸咖啡因的最佳应用剂量目前尚未统一。本文主要分析不同维持剂量枸橼酸咖啡因对极低出生体重早产儿呼吸暂停频次、呼吸力学状态及预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 样本量估算

均数抽样公式N=[Uασ/δ]2，Uα为检验水准α对应的U值，σ为总体标准差，δ为容许误差。依据预实验得出σ=1.09，取α=0.05、δ=0.1，样本量计算得82例，考虑到10%～15%的失访率及抽样误差，样本量扩展到92例。

1.2 一般资料

选取2017年2月～2020年2月本院新生儿重症监护室(NICU)极低出生体重早产儿92例展开前瞻性随机双盲对照试验，均于出生前7天内出现原发性呼吸暂停。纳入标准：① 出生体重<1.5 kg，且在出生后6 h内入住NICU者。② 符合第8版《儿科学》[6]中AOP诊断标准，每天发作次数>3次，或6 h内发作次数超过2次，伴肌张力下降、面色青紫者。③ 家属自愿并配合参与本研究者。排除标准：① 呼吸暂停20 s以上或呼吸停止<20 s且伴随心动过缓者。② 重度窒息、复杂先天性畸形与染色体异常、遗传代谢性疾病者。③ 原发性肺疾病、中枢神经系统疾病、阻塞性呼吸暂停、心血管异常、代谢性疾病者。采用随机数字表法将其分为观察组和对照组，各46例。两组患儿一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究通过伦理委员会批准(伦理批号：2017084)。

表1 两组患儿一般资料比较 n=46

1.3 治疗方法

所有患儿均予以置暖箱保暖、心电监护、静脉营养支持、防治感染、维持血糖与电解质稳定等常规治疗，呼吸暂停后予以弹足底、按摩脊背等皮肤触觉刺激，俯卧位及时清理口腔分泌物，给氧保持呼吸道通畅，维持患儿经皮血氧饱和度在90%以上，若呼吸暂停仍无法缓解且出现发绀时，予以复苏囊加压给氧等处理，并予以枸橼酸咖啡因注射液[国药集团国瑞药业有限公司，国药准字H20183216，规格1 ml∶20 mg(相当于咖啡因10 mg)]治疗。对照组予以枸橼酸咖啡因注射液首剂量20 mg/kg，24 h后予以维持剂量5 mg/(kg·d)，qd，静脉注射。观察组予以枸橼酸咖啡因注射液首剂量20 mg/kg，24 h后予以维持剂量10 mg/(kg·d)，qd，静脉注射。两组均应用至呼吸暂停发作后7天。经上述药物治疗仍无效者，积极寻找其他因素并予以对症处理，加用鼻塞式持续气道正压通气治疗。若仍无明显效果，则予以气管插管行机械通气治疗。

1.4 观察指标

1.4.1治疗有效率

显效：用药后24 h内呼吸暂停明显减轻，且在用药48 h内得到明显控制，停药后无复发。有效：用药72 h后呼吸暂停终止发作，且停药后不再复发。无效：用药5 天后仍呼吸暂停反复发作，或放弃治疗、死亡者[7]。治疗有效率=(显效+有效)/总病例数×100%。

1.4.2呼吸暂停改善相关指标

包括72 h内呼吸暂停频次、呼吸暂停持续时间、枸橼酸咖啡因使用时间、上机时间、体重恢复时间、撤机成功率。撤机成功标准[8]：枸橼酸咖啡因治疗后48 h内撤机，或枸橼酸咖啡因治疗期间不需要使用机械通气/呼吸中枢兴奋性制剂。

1.4.3呼吸力学状态指标

采用Master Screen肺功能仪(德国JAEGER公司)检测两组呼吸力学状态参数，包括潮气量、达峰时间比、25%潮气量时呼气流速、50%潮气量时呼气流速。

1.4.4不良反应发生率

观察并记录两组不良反应发生情况，包括心动过速、喂养不耐受、高血糖、烦躁、肠胀气、内环境紊乱、支气管肺发育不良等。

1.4.5临床转归

出生后3个月内提醒家属按时来门诊复诊。若未至门诊复诊，则电话询问其原因并建议其复诊。复诊内容：在判断患儿无呼吸系统疾病后，对其进行潮气呼吸功能检测，检测器测量其身高与体重，记录两组患儿临床转归，包括住院时间、院内死亡率、慢性肺病、其他合并症发生率。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 治疗有效率

观察组治疗有效率高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗有效率比较 n=46，n(%)

2.2 呼吸暂停改善相关指标

观察组呼吸暂停频次低于对照组，呼吸暂停持续时间、枸橼酸咖啡因使用时间、上机时间、体重恢复时间短于对照组，撤机成功率高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组呼吸暂停改善相关指标比较 n=46

2.3 呼吸力学状态指标

治疗后，两组潮气量、达峰时间比、25%潮气量时呼气流速、50%潮气量时呼气流速均高于治疗前，且观察组潮气量、达峰时间比、25%潮气量时呼气流速高于对照组(P<0.05)；两组50%潮气量时呼气流速比较无统计学差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组呼吸力学状态指标比较

2.4 不良反应发生率

两组不良反应发生率比较无统计学差异(P>0.05)。见表5。

表5 两组不良反应发生率比较 n=46，n(%)

2.5 临床转归

两组住院时间、院内死亡率、慢性肺病、其他合并症发生率比较无统计学差异(P>0.05)。见表6。

表6 两组临床转归比较 n=46

3 讨论

呼吸暂停为早产儿常见症状，且胎龄或出生体重越小，呼吸暂停发生率越高[9]。研究发现[10]，AOP发作可导致心动过缓、低氧血症，增加脑积水、脑室内出血及神经系统发育异常风险，严重者可出现死亡。因此需及早进行积极有效治疗，降低AOP患儿伤残率与死亡率。以咖啡因、氨茶碱为首的甲基黄嘌呤类药物是治疗AOP的有效手段，其中枸橼酸咖啡因作为非选择性腺苷受体拮抗剂，可透过血脑屏障后与腺苷受体A1、A2、A2a、A2b、A3结合而发挥作用，能提高呼吸中枢对CO2的敏感性，刺激呼吸中枢，并增加每分通气量，起到兴奋呼吸、对抗呼吸暂停发作作用，具有起效迅速、有效血药浓度范围广、半衰期长等优势，为目前防治AOP的有效药物，且能降低早产儿并发症发生率及死亡率，改善早产儿临床预后[11]。但目前枸橼酸咖啡因最佳应用剂量尚未统一。

本研究发现，观察组采用高剂量枸橼酸咖啡因治疗后有效率(86.96%)高于对照组(69.57%)，枸橼酸咖啡因使用时间、上机时间、体重恢复时间短于对照组，撤机成功率高于对照组，与范莉莉等[12]的报道结果相近。表明高剂量枸橼酸咖啡因(维持剂量10 mg/kg)治疗AOP的疗效高于低剂量枸橼酸咖啡因(维持剂量5 mg/kg)，可缩短枸橼酸咖啡因使用时间、上机治疗时间，促进体重恢复。枸橼酸咖啡因是由等量枸橼酸与咖啡因组成。咖啡因在体内主要通过CYP1A2代谢，早产儿体内细胞色素P450系统尚不成熟，咖啡因代谢及排泄较慢，主要以原型经肾脏排泄，半衰期长达100 h。随着胎龄不断增长，新生儿代谢能力逐渐增强，咖啡因半衰期缩短。因治疗有效血药浓度与出现毒副作用血药浓度相差较大，无须监测血药浓度，故而枸橼酸咖啡因的建议使用剂量范围较大，高剂量使用可能有更好的疗效[13]。陈静等[14]的Meta分析(8个随机对照试验，1000例AOP患儿)也发现，高剂量组治疗有效率高于低剂量组，拔管失败率低于低剂量组。关于咖啡因剂量对体重的影响，徐颂周等[15]发现20 mg/kg维持剂量咖啡因可改善AOP患儿呼吸暂停时间、氧疗时间，促进患儿体重恢复，且不增加不良反应。关于氧耗与代谢率的增加是否与枸橼酸咖啡因剂量呈正相关目前尚不清楚，考虑患儿体重增长情况与较多因素有关，需更加全面的分析研究。

孙璐双等[16]发现，大剂量咖啡因(20 mg/kg)治疗AOP患儿，呼吸暂停发作频次减少。赵颖等[8]研究表明，高剂量组(15 mg/kg)呼吸暂停次数低于低剂量组(5 mg/kg)，且前者撤机成功率、咖啡因治疗有效率高于低剂量组。本研究显示，观察组呼吸暂停频次低于对照组，呼吸暂停持续时间短于对照组，与上述研究结果相近。表明高剂量枸橼酸咖啡因有利于缩短AOP呼吸暂停持续时间，有效减少呼吸暂停频次。枸橼酸咖啡因主要通过提高机体对CO2的敏感性而达到兴奋呼吸中枢、解除呼吸抑制的目的，且能同时刺激膈肌收缩，减轻膈肌疲劳，不良反应发生率较低，安全范围剂量较广，予以10 mg/kg维持剂量进行治疗可有效改善患儿症状[7]。当然本研究样本量小、随访时间也较短，进一步探究其合适剂量有重要临床意义。

枸橼酸咖啡因与氨茶碱同属于甲基黄嘌呤类药物，其作用机制均为提高中枢化学感受器对CO2的敏感性，阻断腺苷受体，改善呼吸功能。但枸橼酸咖啡因具有兴奋呼吸中枢的作用更强、不良反应较少、半衰期长、用药简便等优势。杨赟[17]发现，与氨茶碱相比，枸橼酸咖啡因治疗极低出生体重儿可提高停药后潮气量、达峰容积比、25%潮气量时呼气流速，且咖啡因组在校正胎龄40周时，潮气量、达峰时间比、50%潮气量时呼气流速、25%潮气量时呼气流速均高于氨茶碱组，咖啡因组出生后3个月时潮气量也高于氨茶碱组，表明咖啡因对AOP患儿呼吸力学有更好的改善效果。本研究发现，治疗后观察组潮气量、达峰时间比、25%潮气量时呼气流速高于对照组，表明高剂量枸橼酸咖啡因较低剂量枸橼酸咖啡因能更有效地改善AOP患儿呼吸力学，这在既往研究中未见报道。

本研究显示，两组不良反应发生率、住院时间、院内死亡率、慢性肺病、其他合并症发生率比较无统计学差异，与相关研究[18-19]报道的10 mg/kg咖啡因治疗AOP不增加不良事件(喂养不耐受、心率加快、高血糖、电解质紊乱、支气管肺发育不良、宫外生长迟缓等)、不影响临床转归的结果一致，证实10 mg/kg枸橼酸咖啡因治疗AOP是安全的，不会增加不良反应，不影响患儿临床转归。原因可能为：枸橼酸咖啡因与茶碱类作用机制相似，但枸橼酸咖啡因呼吸兴奋性作用更强，不良反应小于氨茶碱，有效血药浓度范围更广，因而较少出现不良反应[20]。

综上所述，10 mg/kg枸橼酸咖啡因维持剂量治疗极低出生体重早产儿疗效满意，可改善AOP患儿呼吸暂停发作频次与持续时间、呼吸力学状态，安全性好，值得在临床推广实践。