溃疡性结肠炎疾病活动病理组织学评价指标的应用现状

彭颖，徐丽红，2*

既往溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）的活动度主要是通过临床症状和内镜观察进行评估，忽略了黏膜完整性良好的UC患者的肠道黏膜可能存在持续显微镜下病理组织学炎症。研究提示，持续显微镜下病理组织学炎症可能和UC患者的疾病复发存在一定的关联［1-2］，现临床已将显微镜下肠黏膜病理组织学缓解作为评估UC治疗疗效及患者预后的指标之一。目前，有多种用于描述UC患者肠黏膜病理组织学改变的评分系统，主要包括True-love and Richard's评价指数、RILEY评分（RS）、Geboes分级标准、Nancy组织病理学指数、Robarts组织病理学指数（RHI）以及简化的Geboes分级标准，但临床医生对各评分系统的临床运用价值及如何合理应用尚未达成共识，因此本文收集大量临床证据，对上述评分系统逐一进行评述，旨在为临床医生的应用提供帮助。

1 True-Love and Richard's评价指数

1956年TRUELOVE等［3］为了解UC患者疾病状态与乙状结肠镜下表现和病理组织学特点之间的关系而对42例UC患者和24例非UC患者进行了对比分析，通过分析111个UC患者活检标本发现，临床缓解的患者中有半数以上的患者存在内镜下或显微镜下组织病理学疾病活动，37%的乙状结肠镜检查正常的患者存在着持续性的组织学炎症，并以此研究制定了第一个UC病理组织学评分系统——True-Love and Richard's评价指数，该评分系统从黏膜结构、上皮细胞完整性、炎性细胞浸润程度、糜烂和隐窝脓肿等方面对黏膜组织学炎症严重程度进行评价，并分为3个等级：（1）无炎症；（2）轻度至中度炎症；（3）重度炎症（详见表1）。

表1 True-Love and Richard's评价指数内容Table 1 Truelove and Richard's index （TRI）

该评分系统分类简单，虽对结肠黏膜炎症定义进行了比较详细的描述，但仅粗略评估了UC患者肠黏膜组织炎症的严重程度，未对黏膜病理组织学缓解做出定义，且不能得出一个评分数值来直观反映患者的疾病状态。同时，其可靠性、有效性、与临床的相关性目前也并未得到验证［4］。所以，该评分系统临床运用价值尚需进一步评估。

专家点评：

溃疡性结肠炎是一种长期、慢性、反复发作的肠道非特异性炎性疾病，若出现大出血、中毒性巨结肠等并发症则可危及患者生命，严重者需行全结肠切除术，因此判断其缓解程度对于后续治疗及预后均具有重要意义。既往研究表明内镜下黏膜愈合程度越高则溃疡性结肠炎患者临床结局和预后越好，因此临床多以症状消失和内镜下黏膜愈合作为溃疡性结肠炎治疗目标。近年研究表明，持续的组织学炎症与溃疡性结肠炎复发、手术风险及结肠癌变等密切相关。

本文介绍了目前常用的溃疡性结肠炎患者肠黏膜病理组织学改变评分系统，比较、分析了各评分系统的优缺点并指出应进一步制定全面的、符合临床要求的评分系统，对临床医生根据研究和治疗目的而选用合适的肠黏膜病理组织学评分系统及制定患者治疗和监测方案有一定指导意义。

（北京大学第一医院消化科 迟雁）

2 RILEY评分

1991年RILEY等［4］为判断UC患者直肠显微镜下炎症是否与其疾病预后密切相关而分析了82例处于内镜下缓解状态的UC患者的显微镜下组织学炎症状态，并建立了一个包含急性炎性细胞浸润、隐窝炎症、黏蛋白耗竭、表面上皮完整性、慢性炎性细胞浸润、隐窝结构不规则6个评价指标的评分系统，称为RILEY评分。该评分系统的每个评价指标均设立了4个等级，分别为无、轻度、中度、重度（详见表2）。

表2 RILEY评分内容Table 2 RILEY score

与True-Love and Richard's评价指数相比，RILEY评分观察的内容较为全面，评价等级较为详细，但其等级评价无客观分级标准、由病理学专家主观判断，且并未进行临床广泛验证，故其与临床和内镜评分的相关性亦未可知。同时，RILEY评分的形成虽是以缓解期UC为基础，但只观察了与疾病活动相关的指标，并未探索与疾病长期缓解相关的指标，故其临床应用具有局限性。

3 Geboes分级标准

2000年GEBOES等［5］为了制定重复性较好且能反映急慢性UC炎症活动状态的标准而建立了评估量表——Geboes分级标准（详见表3）。目前，该评分系统是临床上最常用的针对UC的组织学评分系统，其首次明确提出要使用活检中病变最严重的区域来进行评价。Geboes分级标准包括主级别和子级别两部分，其中主级别含有黏膜结构变化、慢性炎症性浸润、固有层嗜酸粒细胞浸润、固有层中性粒细胞浸润（与固有层嗜酸粒细胞浸润合并为2级）、上皮中性粒细胞浸润、隐窝破坏、糜烂和溃疡等评估指标。随着各指标组织病理学变化与疾病严重程度或活动度的权重性的增加，主级别分级逐级增加，同时依据各主级别病变严重程度设立子级别，对应得出量化的Geboes分级。现一般将Geboes分级＜3.2定义为组织学缓解，但也有文献提出更严格的Geboes分级的临界值，即将Geboes分级＜2B.0定义为组织学缓解［6］。

表3 Geboes分级标准内容Table 3 Geboes scale

Geboes分级标准和RILEY评分的不同之处在于Geboes分级标准在隐窝病变、黏膜完整性方面进行了逐步评估和更详细的分级，对固有层炎性细胞浸润也进行也更详细的分类，且明确定义了UC的组织学缓解，能够给临床医务工作者一个更直观的数值来反映患者是否达到了组织学缓解标准。有研究显示，Geboes分级标准与RILEY评分有很强的相关性［7］，这可能意味着Geboes分级标准在评价炎症活动方面能得到与RILEY评分相似的结果，但由于其评估指标更加详细和全面，故Geboes分级标准较RILEY评分更加适用于临床。

近年来，许多研究者认为基底浆细胞增多症是能预测UC复发的因素［8-12］，但Geboes分级标准并未纳入这一评估标准，这可能是Gobose分级标准的不足之处。不过，目前还是有学者指出，当Geboes分级≥3.1时，UC的临床复发增加和缓解期缩短，提示Geboes分级标准在一定程度上可用于预测患者的远期预后［13］；另有研究显示，结肠黏膜中嗜酸粒细胞增多可能预示着患者较低的住院率和手术率［14-15］，故Geboes分级标准可预测药物治疗的疗效和为临床缓解期UC患者的临床治疗决策提供帮助。现有循证证据表明，Geboes分级标准具有较高的可重复性，并与患者疾病状态和内镜下分级具有较高的一致性［5］。由于Geboes分级标准的分级复杂，非病理学专业人士使用困难，故其难以在一些基层医疗单位推广应用。

4 改良版RILEY评分

2005年FEAGAN等［16］为了评估韦多珠单抗用于治疗活动性UC的临床效果，对RILEY评分进行了修改，提出了改良版RILEY评分（详见表4）［17］。改良版RILEY评分中炎症的等级分级给出了客观的评价标准，并将肠黏膜整体炎症状态划分为从0（无炎症）到7（严重急性炎症）的8个等级，这使得改良版RILEY评分较RILEY评分更具可行性，可更加直观地反映炎症的严重程度。但是该评分系统观察指标仅包含了中性粒细胞浸润、隐窝炎症、黏膜完整性，剔除了隐窝结构等指标，相较于RILEY评分的观察内容略不全面。

表4 改良版RILEY评分内容Table 4 Modified Riley score

整体而言，改良RILEY评分较RILEY评分更易于在临床运用，但与RILEY评分有同样的问题，未进行临床验证，其可靠性、有效性、临床一致性未知，也未对UC黏膜组织病理学缓解做出定义，且系统未观察与临床远期缓解相关的指标，后期临床运用亦具有较大的局限性。

5 Nancy组织病理学指数

2017年Marchal-Bressenot等为了建立一个能有效评估UC疾病活动的评分系统而通过多元线性回归和bootstrap创建了一个与全视野评估（GVE）最匹配的指数——Nancy病理学指数（详见表5），并对其有效性、可靠性、反映性、与临床的相关性进行了验证［18］。Nancy组织病理学指数包括溃疡、急性炎性细胞浸润、慢性炎性细胞浸润3个组织学评价指标，并根据急慢性炎性细胞的浸润程度和溃疡是否存在把疾病的活动程度划分为从0（没有组织学炎症活动）到4（严重活动性疾病）的5个疾病活动级别，将Nancy指数≤1定义为组织学缓解。

表5 Nancy组织病理学指数内容Table 5 Nancy histological index

Nancy组织病理学指数与Geboes分级标准相比，其指标相对简单，未对浸润的炎性细胞进行分类描述，且不包含对隐窝结构改变的观察，只从急、慢性炎性细胞浸润及黏膜完整性3个方面进行评估分级。尽管如此，MAGRO等［19］利用队列研究发现，在评判组织学缓解/疾病活动性时，Nancy组织病理学指数和Geboes分级标准之间有很强的相关性，两个评分系统的临床一致性是很好的。

与Geboes分级标准相比，Nancy组织病理学指数的主要优势是其可靠性、相关性和有效性已经过验证［18-19］，且Nancy组织病理学指数能够比较直观地反映UC患者肠黏膜炎症的严重程度，临床应用相对简单、易行，具有较高的临床实用性。但Nancy指数未对各评估指标的分级进行详细的界定，指标评级由专业人士进行主观判断，故其临床可靠性仍需要进一步探究。

6 Robarts组织病理学指数（RHI）

MOSLI等［20］认为Geboes分级标准和改良RILEY评分的有效性、反映性、临床相关性存在缺陷，在大规模的临床研究中不利于不同专家对同一疾病状态的评判和对患者药物治疗效果的评判，易造成临床决策的不一致，故其以Geboes分级标准为基础，于2017年建立了Robarts组织病理学指数（详见表6），并对其有效性、反映性、临床相关性进行了充分的验证。Robarts组织病理学指数将慢性炎性细胞浸润、固有层中性粒细胞浸润、上皮中性粒细胞浸润以及糜烂或溃疡划分为4个等级，并将各指标分级进行计算，其计算公式为：Robarts组织病理学指数=1×慢性炎性细胞浸润（4个等级）+2×固有层中性粒细胞浸润（4个等级）+3×上皮层中性粒细胞浸润（4个等级）+5×糜烂或溃疡（结合Geboes分级标准5.1和5.2后4个等级），总分范围从0（无疾病活动）到33（严重疾病活动）。Robarts组织病理学指数≤6定义为组织学缓解。

表6 Robarts组织病理学指数内容Table 6 Robarts histopathology index

Robarts组织病理学指数的可靠性和有效性已经过验证，与患者疾病活动有较好的一致性［19-21］；且其可从分数上较为直观地显示出组织学活动/缓解。但是Robarts组织病理学指数也有局限性：首先，评估指标没有Geboes评分全面；其次，参与创建Robarts组织病理学指数的均是经验丰富的病理学家并在项目评分上接受了严格的培训，但Robarts组织病理学指数未对各评估指标如何分级进行定义，而是由专业人士进行主观判断，因此其可能不适合其他经验不足的临床研究人员使用；最后，Robarts组织病理学指数需要对多个指标评估之后进行计算才能得出，这可能也会影响其临床运用。

总之，Robarts组织病理学指数、Nancy指数和Geboes分级标准均有不完善的地方，且不可互相替代。如Robarts组织病理学指数的评估指标虽然较Nancy指数详细，并在急性炎性细胞浸润中对固有层和上皮层的中性粒细胞浸润分别进行了评价，但却较Geboes分级标准简单，未对黏膜结构变化和隐窝改变进行描述；Robarts组织病理学指数与Geboes分级标准在评价疾病组织学活动程度方面具有强相关性，但是在评价疾病组织学缓解方面一致性较低，而Nancy指数和Geboes分级标准在评价疾病组织学缓解方面一致性较高［20-22］。故临床需要寻找更为完善的评分体系。

7 简化的Geboes分级标准

由于临床上用于评价UC疾病活动的评分系统在临床实践中的使用复杂，JAUREGUI-AMEZAGA等［22］于2017年在临床上最常使用的Geboes分级标准基础上进行了修改，开发了简化的Geboes分级标准（详见表7），其评价指标包括炎症活动情况、基底浆细胞、固有层嗜酸粒细胞、固有层中性粒细胞、上皮中性粒细胞、隐窝和表面上皮损伤等。

表7 简化的Geboes分级标准内容Table 7 Simplified Geboes score

简化的Geboes分级标准与Geboes分级标准的主要区别是简化的Geboes分级标准将Geboes分级中的4级和5级合并成4级，且每个评价指标只定义了3个子级别，较Geboes分级标准简单。此外，简化的Geboes分级标准还特别纳入了基底浆细胞增多症作为评价指标。基底浆细胞增多症指在隐窝基底和肌层黏膜之间的一个隐窝的宽度中存在3个或更多浆细胞［23］。近来多项研究表明，浆细胞增多症提示在内镜下正常的黏膜中可能存在活动性炎症，是疾病复发的预测因子，且与溃疡性结肠炎相关的严重活动性炎症的早期特征相关［12，17，23］。

有研究显示，简化的Geboes分级标准在观察者间有很好的一致性，且相较于Geboes分级标准、Robarts组织病理学指数、Nancy组织病理学指数等运用起来更为简便［24］。简化的Geboes分级标准包括了与炎症活动和/或复发预测相关的所有变量，如基底浆细胞增多症及嗜酸粒细胞浸润，可能有利于组织学评估的炎症性肠病临床试验的开展及UC的早期诊断。但简化的Geboes分级标准只包含了与活动性疾病相关的变量，不包含与诊断相关的功能，故其只能在诊断已经明确的情况下使用，且其可靠性、相关性和有效性也尚未进行正式验证。

8 小结

UC是一种慢性、复发性肠黏膜免疫异常介导的肠道疾病。在UC的不同阶段，肠道黏膜和全身免疫特征均不相同［25］，及时识别疾病阶段有利于制定出更合理的诊疗方案；同时，将组织学缓解作为临床治疗目标可能会使UC患者接受更长时间的治疗，但也会使更多的UC患者获得更长久的缓解期，减少UC复发率。故准确评估UC组织病理学分级对UC的临床治疗决策有着重要的参考价值。准确全面地评估UC疾病活动需要临床、内镜以及组织病理学评价三者的结合，其中组织病理学评价可能更具有临床指导意义，但是现有的评分系统均存在不同程度的缺陷，尚需进一步完善。未来需要进一步探索并制定一个评价指标全面、级别定义描述详细、能直观反映疾病活动/缓解且临床使用相对简单、一致性较好的最优化病理组织学评分系统。

作者贡献：徐丽红进行文章的构思与设计、论文修订；彭颖负责量表的查询和收集，并撰写论文：彭颖、徐丽红负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。