利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病疗效及对血清磷脂酶A2受体抗体表达的影响

户庆峰, 王军涛, 王学珍

商丘市第一人民医院肾病风湿科(河南商丘 476100)

膜性肾病目前已经成为一种较为高发的成人肾病综合征。受限于目前医学技术发展的水平，目前仅认为该种病变为由于人体的肾小球毛细血管中免疫复合物沉积过度导致出现的肾病综合征[1-2]。罹患该种疾病的患者主要以蛋白尿、水肿、低蛋白血症、血脂异常等为主要的特征，而患者也通常表现为下肢的水肿，血压异常增高，肾功能损伤以及腹腔内的大量积液等[3-4]。继发性膜性肾病所指的是具有明确诱因的膜性肾病，该种类型在临床工作中所占据的比例不是太高，而且在治疗上也可以针对病因进行治疗，在处置方面较为容易。而特发性膜性肾病则属于无法明确病因的病症，在治疗策略上主要以对症治疗和维持治疗为主要策略，而且该种类型还占据膜性肾病的较大构成比，其处理难度较大[5-6]。目前的研究结果认为特发性膜性肾病属于人体的自身免疫性疾病，属于成人肾病综合征的高发病理类型，如果没有及时地给予干预和治疗，对患者的生命安全形成巨大的威胁[7]。而针对特发性膜性肾病的研究一直就是医学界的热点和难点。目前对于特发性膜性肾病的治疗药物选择主要以激素类药物、免疫抑制剂、细胞毒性药物等为主[8]，但是对于多种药物联合使用的情况下，是否具有治疗效果明显提升的结局，相关的文献报道较少。肾组织之中存在M型磷脂酶A2受体(PLA2R)，PLA2R有可能是造成特发性膜性肾病患者发病的致敏抗原。随着近些年国内外学者对于该类疾病的研究不断深入，PLA2R抗体的重要性逐渐得到了普遍的认可，而PLA2R抗体也逐渐用于特发性膜性肾病的鉴别诊断与病情变化监测，被认为是该种疾病的特异性标记物[9-10]。有鉴于此，本研究选择特发性膜性肾病的患者106例作为研究对象，对利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗该疾病的效果及对血清PLA2R抗体表达的影响进行探讨，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月至2019年1月我院内分泌科治疗的特发性膜性肾病患者106例作为研究对象，本研究已经过医院医学伦理委员会的批准，所有患者签署知情同意书。纳入标准：(1)通过肾活检，标本通过免疫病理，光镜检查等，诊断为特发性膜性肾病， PLA2R抗体阳性；(2)本次为首次接受治疗，以往未接受过免疫抑制剂，细胞毒性药物治疗；(3)依据医院给出的方案进行全程干预；(4)预期寿命>6个月。排除标准：(1)合并其他类型的肾小球疾病，严重感染等；(2)长期使用免疫抑制剂；(3)对研究中所使用药物过敏；(4)数据不完整，无法分析。按照随机数字表法分为对照组(n=53)和观察组(n=53)。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),有可比性，见表1。

表1 两组一般临床资料的比较

1.2 治疗方法 全部患者入院后按照要求进行合理休息，控制每天的水与电解质的摄入量，保证患者体重的稳定性。对照组给予常规治疗：环磷酰胺(江苏盛迪医药有限公司，国药准字H32026196，0.5 g/支)，利用静脉冲击治疗方法，每次使用剂量为0.5～1.0 g，每月进行1次治疗。给予患者甲泼尼松(Pfizer ltalia Srl，注册证号H20150245，4 mg/片)，初始剂量为每天0.8 mg/kg。使用2个月之后，根据患者的情况变化逐渐将剂量降低。在给予以上对症治疗的基础上，配合对症治疗。观察组在对照组基础上使用利妥昔单抗[国药准字J20170005，瑞士 Roche Pharma (Schweiz) Ltd，50 mL∶500 mg]，每周进行1次利妥昔单抗的静脉滴注，剂量为375 mg/m2。两组的治疗时间均为6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 治疗前后的尿液和血液生化指标 包括24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐、血尿酸、总胆固醇。其中涉及到血液样品的，均抽取患者的晨起空腹外周静脉血5～8 mL，高速离心(转速3 500 r/min，半径10 cm)处理后取得血清。使用BS-220全自动生化仪以及配套试剂盒(南京贝登医疗股份有限公司)，利用酶联免疫吸附法测定。

1.3.2 治疗前后的细胞因子水平 包括血清PLA2R、血清25羟维生素D3[25(OH)D3)]，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)。测定方法同以上血清指标。

1.3.3 治疗效果 治疗效果分完全缓解、部分缓解、无效、复发4个级别。完全缓解为患者的水肿消退，尿蛋白<0.3 g/24 h，血清白蛋白>30 g/L，肾功能恢复到正常。部分缓解为水肿消退，尿蛋白在0.3～3.5 g/24 h之间，或者24 h尿蛋白下降幅度高于50%，血清白蛋白>30 g/L，肾功能指标稳定。无效为水肿未明显变化，血清蛋白<30 g/L，24 h尿蛋白降低幅度<25%或肾功能恶化。不满足以上条件的为复发[11]。

1.3.4 治疗前后的生活质量 利用WHOQOL-BREF量表测评生活质量，该量表从心理状态，生理状态，环境领域，社会关系4个维度测评，每个维度的评分均在0～100分之间，分数越低表示生活质量越差[12]。

1.3.5 不良反应 观察治疗过程中的不良反应情况。

2 结果

2.1 两组治疗前后的尿液和血液生化指标比较 经过治疗后，两组的24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿酸、总胆固醇均降低，血清白蛋白均增高(P<0.05)。在治疗后的组间对比中，观察组的24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿酸、总胆固醇均低于对照组，血清白蛋白高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后的尿液和血液生化指标比较

2.2 两组治疗前后细胞因子水平比较 经过治疗后，两组的血清PLA2R和NGAL水平均降低，血清25(OH) D3水平均增高(P<0.05)。在治疗后的组间对比中，观察组的血清PLA2R和NGAL水平均低于对照组，血清25(OH) D3水平高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后的细胞因子水平比较

2.3 两组治疗效果比较 观察组的治疗效果优于对照组(Z=2.034，P<0.05)，见表4。

表4 两组的治疗效果比较 例(%)

2.4 两组治疗前后的生活质量比较 经过治疗后，两组患者的生活质量评分均增加(P<0.05)。在治疗后的组间对比中，观察组的的生活质量评分均高于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 两组治疗前后的生活质量比较 分

2.5 两组在治疗过程中的不良反应比较 两组不良反应差异均无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 两组在治疗过程中的不良反应比较 例(%)

3 讨论

在多种肾病综合征之中，膜性肾病属于较为高发的一种病理类型，罹患膜性肾病的患者大多表现为尿蛋白量的显著增高。由于该种疾病的发病率以及致死率在近些年呈现出逐渐增高的可怕趋势，因此若干人力物力也被投入进来，探讨膜性肾病的病因以及治疗策略。目前认为若干种因素均可以成为膜性肾病的危险因素，在诸多影响因素的共同作用下，患者的肾小球滤过率明显增加而血清白蛋白的浓度显著降低[13-14]。现有研究的结果认为膜性肾病的发病机制主要是因为患者的身体出现了免疫反应介导的炎性反应，致使肾小球滤过膜出现损伤，蛋白尿的风险急剧增加，患者经常出现血液高凝状态和严重的水肿等[15-17]。而本研究中所关注的特发性膜性肾病治疗难度更大。当下针对该疾病的治疗只能以对症治疗和维持治疗为主要原则，而在治疗的过程中，也会因为若干种影响因素导致治疗效果不是十分理想。

目前我国专家主张在治疗特发性膜性肾病主要使用糖皮质激素同免疫抑制剂联合的策略，同时根据患者的个体情况给予控制血压与抗凝血的对症治疗[18]。本研究中即采用了环磷酰胺联合甲泼尼松的方案。环磷酰胺是典型的免疫抑制剂。对于人体的正常的遗传物质造成影响，但是不会对细胞的增殖过程形成影响，而且可以抑制机体的免疫功能。该种药物可以损伤敏感度较高的小淋巴细胞，实现对于细胞介导的抑制功效[19]。而甲泼尼松属于糖皮质激素，对药酶系统发挥出诱导功效，甲泼尼松具有抗过敏，抗炎症反应的功效，而且还能够阻止患者的结缔组织增生，防止有毒物质的生成和释放。同时甲泼尼松的使用可以加速蛋白质的分解过程，降低人体内葡萄糖的消耗，促进胃液的分泌，提升食欲[20]。本研究中环磷酰胺和甲泼尼松的联合使用，可以提升患者细胞毒代谢物的量，同时可以充分实现烷化功能，降低尿蛋白的定量，缓解病情，有助于改善肾功能。

观察组中所使用的利妥昔单抗是利用基因工程技术合成的CD20的人/鼠嵌合型单克隆抗体。利妥昔单抗是针对CD20的单克隆抗体，能够与B细胞表面的CD20高度特异性结合，通过抗体或者抗体依赖的细胞毒作用，抗增殖效应或者诱导凋亡等，清除人体内的CD20表达阳性的B细胞，抑制致病抗体的合成。而且利妥昔单抗在针对自身免疫性疾病的治疗过程中，除了可以清除B细胞之外，还能够阻断B细胞与T细胞的相互作用，消耗CD20弱阳性的T细胞，调节T细胞亚群的功能与稳态，明显降低CD4阳性T细胞的数量，恢复T细胞的比例以及功能[21-23]。

本研究的结果可见，在经过为期6个月的治疗之后，两组患者的尿蛋白、血肌酐等多种生理指标均出现明显的改善，但是观察组患者改善的幅度要大于对照组患者(P<0.05)。需要肯定的是，常规的糖皮质激素联合免疫抑制剂的治疗策略具有确定的治疗效果，若干患者也从该种治疗方法中获益。但是在该种治疗策略的基础上，再加用利妥昔单抗，则可以进一步地提升疗效。考虑这可能与多种药物在人体内的作用靶点不一致，在多种药物的联合作用下，针对特发性膜性肾病的多个病因进行干预，产生了治疗效果的加和作用。本研究中还选择了细胞因子进行治疗效果的对比，在罹患膜性肾病的患者人群中，普遍缺乏维生素D成为常态，因此25(OH)D3的水平也可以作为衡量膜性肾病患者病情严重程度的指标。肾脏在发育过程中，NGAL诱导间质细胞向上皮细胞的转化，同时该因子还具有铁转运的功能，通过该种方法促使肾上皮细胞的成熟。在缺血性再灌注肾损伤之后或者肾脏缺血也会导致NGAL的分泌量增加。本研究结果中，3种细胞因子的变化情况与生理指标较为一致，均是两组均出现改善，但观察组的改善幅度更大(P<0.05)。这也提示了利妥昔单抗的加用，对于患者的疗效提升、肾功能保护具有积极的意义。在生活质量的对比中，可以看出其变化基本类似于生理指标的变化，因为生活质量主要决定于患者的疾病改善程度。而在两组的不良反应中可见，各项不良反应的数据差异均无统计学意义(P>0.05)，提示两种治疗策略在安全性方面是基本等效的，说明在遵守规定剂量的前提下，利妥昔单抗不会增加患者的不良反应风险。需要说明的是，利妥昔单抗的治疗方法并不需要长时间的使用，所以在治疗过程中更加便利，患者也更容易依从。一般而言，在使用2次利妥昔单抗后，就会出现比较明显的疗效提升，而花费应在2万左右，如果将利妥昔单抗换为他克莫司，则费用可达到4万，且使用过程更加繁琐。从该角度讲，利妥昔单抗的性价比较高。

本研究也存在不足，由于受到各类条件的限制，选择样本量方面尚非常有限，且没有针对患者的远期治疗效果进行随访分析，希望在今后的研究中，可以进行补足。

综上所述，使用利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的患者，可以改善病理指标，提升治疗效果，安全性良好。