PAPP-A与子宫动脉多普勒在早发型子痫前期和胎儿生长受限预测中的价值

王艳丽, 杨亚培, 宋欢欢

郑州市第一人民医院妇产科(河南郑州 450004)

子痫前期是妊娠期特有的疾病，是孕期以高血压、蛋白尿为主要特征，累及心、脑、肝、肾及胎盘等多脏器损害的一种疾病，严重威胁母婴健康，尤其是早发型子痫前期(early onset pre-eclampsia，EOPE)发病早，孕周小，进展快，并发症多，是导致孕产妇和围生儿患病及死亡的主要原因[1]。胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)是指胎儿体重小于同孕龄体重的第10百分位数，可导致胎儿窘迫、低出生体重儿、新生儿窒息等。因此，EOPE和FGR的预测显得极为重要。目前临床上缺乏有效的预测EOPE和FGR发生的指标。有研究表明，早孕期低水平的妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A)、β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)与子痫前期或FGR有一定关系[2]。目前对EOPE的认识倾向于将它看作是一种胎盘源性疾病[3-4]，子宫动脉多普勒流速指标间接地体现了胎盘循环血流动力学的变化，其中搏动指数(pulsatility index，PI)也与不良妊娠结局相关。众多研究中，PAPP-A、β-hCG、子宫动脉PI水平对妊娠并发症的预测价值仍存在争议[5-7]。本研究分析联合筛查早孕期母血PAPP-A、β-hCG水平与中孕期子宫动脉PI与不良妊娠结局的相关性，并探讨其在预测EOPE和FGR中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2019年12月于本院产科门诊正规产检的单胎妊娠孕妇736例作系统研究，所有孕妇自然受孕，既往无高血压、心脏病、糖尿病、肾病等内外科合并症，均在孕11～13+6周进行早期唐氏综合征筛查、孕22～24周进行子宫动脉多普勒检测。对参与研究的孕妇进行随访，其中76例发生EOPE，48例发生FGR，419例为正常妊娠(normal pregnancy，NP)。172例发生其他妊娠并发症和21例发生胎儿畸形的病例予以排除。三组孕妇的年龄、体质指数(BMI)、采血孕周、超声检查孕周相比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。早发型子痫前期诊断标准参考谢幸等主编第九版《妇产科学》[8]。

表1 患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 PAPP-A、β-hCG检测 收集两组孕妇孕11～13+6周早期唐氏综合征筛查病历资料中的PAPP-A及β-hCG值。检测仪器为芬兰DELFIA EXPRESS PerkinElmer 全自动时间分辨荧光免疫分析仪，试剂为仪器原装配套试剂盒。

1.2.2 子宫动脉PI检测 所有孕妇在孕22～24 周常规行胎儿大排畸筛查，同时行子宫动脉PI测定。采用飞利浦彩色多普勒超声诊断仪，腹部探头，探头频率3.0～5.0 MHz。每例孕妇接受检查前至少安静休息5 min，适度充盈膀胱，取仰卧位，彩色多普勒在子宫颈体两侧显示子宫动脉，在距离髂内动脉1 cm处分别检测双侧子宫动脉，分析子宫动脉频谱，记录双侧子宫动脉PI值，取两侧平均值为最后测量值。超声检测由经过培训的专业人员进行。

2 结果

2.1 早孕期血清中PAPP-A、β-hCG MoM值的比较 对三组孕妇血清PAPP-A、β-hCG水平检测发现，与NP组相比，EOPE组、FGR组血清中PAPP-A MoM水平明显下降(P<0.001)。然而，β-hCG MoM值差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2 中孕期子宫动脉PI的比较 对三组孕妇子宫动脉血流动力学指标PI检测发现，与NP组相比，EOPE组、FGR组子宫动脉的PI值明显升高(P<0.001)。见表2。

表2 PAPP-A、β-hCG及子宫动脉PI比较(MoM)

2.3 不同预测指标的ROC曲线下面积的比较 PAPP-A MoM预测EOPE和FGR的AUC分别为0.65 和0.59，在设定5%假阳性率的条件下敏感度为28%和23%；子宫动脉PI预测ESOP和FGR的AUC分别为0.78和0.74，敏感度为55%和57%。PAPP-A、PI联合预测ESOP和FGR的AUC分别为0.89和0.80，敏感度为75%和67%。见表3。

表3 PAPP-A、子宫动脉PI单独及联合检测预测结果比较

3 讨论

EOPE和FGR是产科常见的并发症，其围产期死亡及母亲并发症的概率较高，严重影响母儿的预后。EOPE和FGR的诊断主要依赖于发病孕周、临床表现、超声及实验室指标来进行联合诊断，然而这些诊断方法并不能提供早期的预测，我们的目的是对疾病进行早期预测、诊断，以尽早实施干预，从根本上降低发病率，改善妊娠结局。目前预测EOPE和FGR的研究主要围绕其发病机制展开，二者共同的病理生理基础是胎盘滋养层细胞入侵不足及子宫螺旋动脉重塑障碍，进而导致胎盘的循环障碍和功能缺陷，致胎盘缺血缺氧，释放多种胎盘因子，最终引发各种不同的临床表现[9-10]。在患者出现临床表现前便可以出现胎盘血管形成不良和胎盘循环因子分泌紊乱，故通过检测超声血流和母体外周血清学标志物的改变有利于预测疾病的发生与发展，为疾病的早期干预提供线索。

临床上，PAPP-A、β-hCG主要是用于早期唐氏综合征筛查的指标。有研究认为，早期PAPP-A、β-hCG指标异常与不良妊娠结局如子痫前期的发生相关，但亦有些相反报道。PAPP-A 是由胎盘及蜕膜组织产生的具有胰岛素样生长因子作用的金属蛋白酶，它可以增加胰岛素样生长因子的利用度，进而调节滋养层入侵，调节胎盘组织中葡萄糖和氨基酸的转运[11]。Allen等[12]发现PAPP-A与子痫前期的发生无关。而有学者[13-15]的研究表明低水平的PAPP-A与子痫前期发生有明显相关性。本研究结果显示，与NP组相比，EOPE和FGR患者孕11～13+6周血PAPP-A水平亦是显著降低的，分析原因可能与患者滋养细胞功能异常、胎盘浅着床有关，由于胰岛素样生长因子系统在滋养细胞入侵过程中起重要作用，而PAPP-A作为胰岛素样生长因子的调节因子参与了该疾病的病理生理过程。β-hCG对妊娠期高血压疾病预测的意义同样存在争议，β-hCG是由胎盘合体滋养细胞合成分泌的糖蛋白激素,可通过绒毛膜的间隙进入母体。有研究[16-17]发现子痫前期患者血β-hCG水平是明显升高的。本研究结果显示，与NP组相比，EOPE组和FGR组患者孕11～13+6周血β-hCG水平无明显差异，该结果与其他的研究[13,18]相似，说明 β-hCG 作为预测妊娠不良结局的指标证据不足。

子宫动脉血流反映的是子宫胎盘循环阻抗，彩色多普勒超声测量子宫动脉血流是一种无创伤性的检测方法，运用此项技术发现子宫胎盘血流动力学改变可能是EOPE和FGR较好的预测手段。在滋养细胞浸润螺旋动脉基本完成之前子宫-胎盘血流动力学各项参数变动较大，在孕22周之前以子宫动脉血流来预测妊娠不良结局的假阳性率很高。PI是评价子宫动脉血流的客观指标。Adekanmi等[19]的研究表明子宫动脉PI 与子痫前期有明显相关性，单项预测子痫前期的准备性达86%，高危妊娠中PI每增加1单位子痫前期的发病率增加37.37倍。Verma等[20]的研究发现，在22～24周子宫动脉多普勒超声可预测如子痫前期、FGR、小于胎龄儿等妊娠不良结局，对子痫前期有更高的预测价值，尤其是高水平的PI是EOPE和FGR发生的最大风险。2018年，一项包含697例单胎妊娠的研究，观察了妊娠20～23周PI对子痫前期的预测价值，研究发现与晚发型子痫前期(late onset pre-eclampsia，LOPE)相比，PI是EOPE的一个明显危险因素[21]。García 等[22]研究亦证实PI对EOPE比对LOPE有更好的预测价值。提示多普勒超声对于EOPE预测价值更高，分析原因可能是因为EOPE是非弹性血管系统，子宫动脉血流不能随着妊娠血管生成做出改变，而LOPE很可能与肾源性有关[23]。本研究表明EOPE、FGR组孕22～24周时子宫动脉血流PI较NP组明显升高，进一步证实EOPE、FGR患者妊娠中期存在子宫动脉血供不足，影响母体胎盘胎儿之间的血液循环。

目前临床上尚缺乏诊断EOPE、FGR的特异性指标，EOPE、FGR病因的复杂性决定了任何单一预测指标的局限性，截至日前为止，尚无有效的单一检查能够有效地预测疾病的发生。本研究结果显示，PAPP-A、PI联合预测EOPE和FGR的ROC-AUC分别为0.89和0.80，敏感度为75%和67%，均高于单项指标检测，说明PAPP-A、PI联合检测能够提高预测效能。本研究运用孕11～13+6周母体外周血中PAPP-A水平测定、孕22～24 周子宫动脉PI联合筛查，与已知孕早期唐氏综合征筛查、孕中期胎儿大排畸检查同时进行，方法简单、经济、易行，有望提高对EOPE、FGR的预测价值。