血清白细胞介素-18评估急性呼吸窘迫综合征预后的临床价值

陈星星, 赵辉, 黄彩芬

台州恩泽医疗中心(集团)恩泽医院重症医学科(浙江台州 318000)

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是各类严重疾病导致的一种肺部并发症，以肺部广泛炎症为特征[1]。ARDS常见于脓毒症、肺炎、外伤、手术、严重烧伤、胰腺炎等疾病[2]。ARDS的病死率很高，但是发病机制至今仍不清楚。有研究证实机体促炎-抗炎反应失衡是ARDS 发病的关键因素[3]。已经有很多生物标记物被证实能够评估ARDS患者的病死率，包括尿酸、程序性细胞死亡受体-1、ⅡI型前胶原蛋白等[4]。但是目前还没有一种能够明确、独特评估ARDS预后的生物标记物。白细胞介素(IL)-18是一种促炎症细胞因子，具有重要的宿主防御和抗肿瘤活性[5]。Rogers等[6]研究报道ARDS死亡患者血清IL-18水平显著升高，推测可能是IL-18参与了急性肺损伤的发生、发展。本研究主要探讨血清IL-18检测用于评估ARDS 患者预后的临床价值，以期指导临床更准确地评估患者病情和预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年10月至2018年10月在我院重症监护室收治的ARDS患者120例，其中女57例，男63例，年龄(46±17)岁。患者的诊断均符合柏林2012年ARDS定义[7]。排除标准：糖尿病、慢性肾功能衰竭、心血管疾病、失代偿性肝病和已知恶性肿瘤患者。本研究经台州恩泽医疗中心(集团)恩泽医院伦理委员会审核通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 (1)患者入院时完成急性生理学和慢性健康评估Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)评分评估病情[8]。(2)患者入院时采集空腹外周静脉血3 mL，在HC-2518 高速离心机中离心10 min，转速为3 000 r/min，取上清液装入无菌的防冻管，-80℃保存。检测前室温解冻，采用双抗体夹心酶联免疫吸附(ELISA)法检测患者血清IL-18，进行双份血清检查。同时检测患者血常规、血肌酐和血气分析等指标。

1.3 资料收集 统计患者的病死率、ICU的总住院时间、机械通气时间以及并发症的情况。

1.4 患者分组 根据血清IL-18检测结果，分为高IL-18组：检测结果≥3 pg/mL；低IL-18组：检测结果<3 pg/mL。根据患者的随访情况，分为存活组和死亡组。

2 结果

2.1 高IL-18组和低IL-18组患者一般资料比较 高IL-18组患者有58例，低IL-18组患者有62例，两组年龄差异无统计学意义(P>0.05)。高IL-18组患者APACHE评分高于低IL-18组(P<0.05)。高IL-18组患者的动脉血氧分压/吸入氧浓度(PaO2/FiO2)测定值低于低IL-18组(P<0.05)。高IL-18组患者的病死率高于低IL-18组(P<0.05)。高IL-18组患者的机械通气时间短于低IL-18组患者。高IL-18组患者在ICU的总住院时间短于低IL-18组。高IL-18组患者的多器官功能障碍综合征(MODS)发生率高于低IL-18组(P<0.05)，见表1。

表1 高IL-18组和低IL-18组患者一般资料比较

2.2 ARDS存活组和死亡组各项临床指标的比较 最终ARDS患者中存活组有59例，死亡组有61例，两组患者的年龄差异无统计学意义(P>0.05)。死亡组患者APACHE Ⅱ评分低于存活组(P<0.05)。死亡组患者PaO2/FiO2低于存活组(P<0.05)。死亡组患者血清IL-18水平高于存活组(P<0.05)。死亡组患者机械通气时间较存活组短，但差异无统计学意义(P>0.05)。此外，死亡组患者的ICU总住院时间短于存活组(P<0.05)。死亡组患者MODS发生率高于存活组(P<0.05)。见表2。

表2 ARDS存活组和死亡组各项临床指标的比较

2.3 血清IL-18与APACHEⅡ和PaO2/FiO2的相关性 IL-18与APACHE Ⅱ呈负相关(P<0.05)，IL-18与PaO2/FiO2呈负相关(P<0.05)。见表3，图1-A、B。

注：A：APACHE Ⅱ 评分；B：PaO2/FiO2

表3 IL-18与APACHE Ⅱ 评分及PaO2/FiO2的相关性

2.4 IL-18和PaO2/FiO2作为预后预测因子的敏感度和特异度 血清IL-18作为预测结果的敏感度和特异度分别为89%和84%，ROC曲线下面积为0.85，P<0.05，PaO2/FiO2在97.0 mmHg时的敏感度和特异度分别为100%和85%,ROC曲线下面积为0.92(P<0.05)。见图2-A、B，表4。

表4 IL-18和PaO2/FiO2预测ARDS预后的敏感度和特异度

注：A：IL-18；B：PaO2/FiO2

3 讨论

ARDS是急性肺损伤的严重阶段，通常在发病后2 h内出现典型的症状和体征，包括呼吸窘迫、进行性低氧血症、X 线检查肺泡呈弥漫性浸润影等，严重威胁患者生命[9]。ARDS的主要病理特征是肺泡毛细血管损伤[10]。炎症细胞和炎症介质是启动炎症反应和维持炎症反应的两个主要因素，在ARDS的发生、发展中起关键作用[11-13]。在ARDS的早期，炎症细胞产生多种炎症介质和细胞因子，最重要的是肿瘤坏死因子和各种白细胞介素，导致大量中性粒细胞和其他促炎细胞因子激活[3, 14]，在肺组织内聚集、激活，释放氧自由基、蛋白酶和各种炎症介质，引起靶细胞损害，表现为肺泡上皮损伤，肺微血管通透性增高和微血栓形成，加促ARDS的进展[15]。

Chen等[16]报道，糖皮质激素等抗炎治疗能减轻某些致病因素引起的ARDS的炎症反应，证实促炎-抗炎反应在ARDS的发病中发挥着重要作用。因此，根据血清炎症因子的表达水平评价ARDS患者的预后具有重要的临床意义。

IL-18主要由巨噬细胞产生，具有多种生物学功能。IL-18可以促进参与1型变态反应的细胞释放促炎细胞因子[17]。IL-18能够抑制细胞因子分泌、抗原递呈和CD4+T细胞的活化[18]。IL-18在IL-12的作用下能够触发Th1细胞产生γ干扰素(IFN-γ)，在激活巨噬细胞的过程中发挥重要作用[19]。已有文献报道IL-18是急性肺损伤的一个可靠的启动因子[20]。Dolinay等[21]证实脓毒症/ARDS患者血清IL-18水平显著升高，与病情严重程度和病死率有关。Arndt等[22]亦证实急性肺损伤缺氧时血清IL-18水平显著升高。本研究检测ARDS患者的血清IL-18表达水平，结果发现死亡组患者血清IL-18水平高于存活组，进一步证实IL-18在ARDS发病中的重要作用。

Nakamura等[23]对自身免疫性炎症性疾病系统性硬化(SSc)的研究发现，患者血清IL-18水平与血沉和C反应蛋白呈显著正相关，右心导管术后SSc患者血清IL-18水平与平均肺动脉压呈正相关，提示IL-18可能参与肺动脉高压的发生。本研究结果证实，高血清IL-18水平与ARDS的病死率、严重程度以及多器官功能障碍呈正相关。血清IL-18在浓度为5.9 pg/mL的临界值预测ARDS患者病死率的敏感度为89%，特异度为84%。因此，在器官功能障碍的发病机制方面，IL-18可能发挥着调节全身炎症反应的作用。

急性生理学及慢性健康状况评分系统即APACHE Ⅱ是目前临床上重症监护病房应用最广泛、最具权威的危重病病情评价系统，可作为评估ICU患者病情和预后的指标[24]。APACHE Ⅱ评分系统是由急性生理学评分(APS)、年龄评分、慢性健康状况评分3部分组成，最后得分为三者之和。理论最高分71分，分值越高病情越重[25]。本研究结果证实，高IL-18水平的ARDS患者APACHE Ⅱ 评分低于低IL-18水平的患者，而死亡组APACHE Ⅱ 评分低于存活组。IL-18与APACHE Ⅱ 评分呈负相关。高APACHE Ⅱ评分与高血清IL-18水平的ARDS患者病情的严重程度相一致。

本研究结果证实，高IL-18组患者PaO2/FiO2低于低IL-18组，死亡组PaO2/FiO2低于存活组，血清IL-18与PaO2/FiO2呈显著负相关，提示低氧血症的ARDS患者血清IL-18水平较高。血清IL-18水平的升高可能与炎症标志物水平的升高有关，而炎症标志物水平在ARDS患者中也升高。已有研究报道PaO2/FiO2可以预测ARDS病情的严重程度[26]。在本研究中，PaO2/FiO2在97 mmHg临界值时的敏感度和特异度分别为100%和85%。结果表明，高IL-18组ARDS患者的病死率(81.03%)高于低IL-18组(22.58%)。死亡组患者血清IL-18水平高于存活组患者(P<0.05)。此外，本研究还发现高IL-18组MODS的发生率高于低IL-18组，而死亡组MODS的发生率高于存活组(P<0.05)。曾宪飞等[27]对ARDS患者的血清标记物做了分析研究，发现血清IL-8与KL-6水平升高预示患者预后不良，与本研究结果一致。

综上所述，本研究证实高血清IL-18与低APACHEⅡ评分之间存在相关性；高IL-18组ARDS患者的病死率高，MODS发生率高，PaO2/FiO2降低，提示血清IL-18检测可用于评估ARDS患者的预后。进一步需要大样本研究来证实本研究的结果，为ARDS的早期预防、改善患者的预后提供理论和临床依据。