肾移植患者不同诊断切点下的高同型半胱氨酸血症对肾功能损伤的影响

刘 杨,张志平,彭道荣,陈慧昱，房 艳，邢瑞青

空军军医大学第一附属医院/西京医院检验科，陕西西安 710032

随着我国医疗技术的快速发展，肾移植已成为治疗终末期肾脏病成熟、有效的方法之一，但肾移植后能否有效监测患者肾功能，降低肾移植患者的肾功能减退速度，延长患者生存时间，是临床关注的热点。同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫氨基酸，是监测肾移植患者发生心血管事件的重要指标。有研究发现，高水平Hcy与肾功能损伤存在一定相关性[1-2]。但目前不同研究中所报道的高同型半胱氨酸血症诊断切点有所不同，Hcy为10、12或15 μmol/L均有报道[3-6]。本研究通过探索肾移植患者不同诊断切点下高同型半胱氨酸血症对肾功能损伤的影响，以期为高同型半胱氨酸血症所致肾功能损伤的预防和治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2012年8月至2019年9在本院行肾移植术的64例患者作为研究对象，所有患者均给予他克莫司(FK506)治疗，其中男48例，女16例，平均年龄(36.83±9.27)岁。纳入研究的肾移植患者根据Hcy的四分位水平分为4个亚组，分别为第1四分位组、第2四分位组、第3四分位组、第4四分位组。随机选择同期健康体检者44例作为对照组，其中男24例，女20例，平均年龄(39.73±11.24)岁。排除标准：所有研究对象均排除肝功能异常，对照组同时排除肾功能异常、心血管疾病、内分泌疾病及恶性肿瘤等。本研究经本院伦理委员会批准通过。

1.2方法 所有研究对象于清晨空腹采集3 mL静脉血于肝素抗凝管中，37 ℃下3 500 r/min离心5 min，取血清检测Hcy、肌酐(Cr)、胱抑素C(Cys C)、尿素氮(BUN)及尿酸(UA)水平。Hcy检测采用雅培ARCHIT i2000化学发光仪及Hcy检测试剂盒，方法为化学发光微粒子免疫检测法。Cr、Cys C、BUN、UA检测采用日立HITACHI 7600型全自动生化分析仪及配套试剂。采用改良MDRD公式计算预估肾小球滤过率(eGFR)，肾功能损伤为eGFR<60 mL/(1.73 m2·min)[7]。

2 结 果

2.1各组一般临床资料及肾功能相关指标比较 根据肾移植患者Hcy水平进行四分位分组，第1四分位组(Hcy水平6.65～10.05 μmol/L)16例、第2四分位组(Hcy水平>10.05～13.77 μmol/L)16例、第3四分位组(Hcy水平>13.77～17.39 μmol/L)16例、第4四分位组(Hcy水平>17.39～57.80 μmol/L)16例。各组年龄、性别、肾移植时间、UA、血FK506水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。各组间Cr、Cys C、BUN及eGFR水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05),其中4个四分位组Cr、Cys C、BUN水平均高于对照组，eGFR水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；第2、3、4四分位组Cr、Cys C、BUN水平均高于第1四分位组，eGFR水平均低于第1四分位组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组一般临床资料及肾功能相关指标比较

续表1 各组一般临床资料及肾功能相关指标比较

2.2肾移植患者肾功能相关指标的影响因素 以肾移植患者Cr、Cys C、BUN、UA及eGFR水平分别作为因变量，以Hcy水平作为自变量进行单因素Logistic回归分析，结果显示，Hcy水平是肾移植患者Cr、Cys C、BUN、eGFR水平的影响因素(P<0.05)，见表2。以肾移植患者Cr、Cys C、BUN、UA及eGFR水平分别作为因变量，以Hcy水平、性别、年龄、肾移植时间、血FK506水平作为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，Hcy水平(β=0.548，SE=0.792，P<0.001)、性别(β=-0.238，SE=13.290，P=0.020)是Cr水平的独立影响因素；Hcy水平(β=0.377，SE=0.010，P=0.001)、肾移植时间(β=-0.289，SE=0.004，P=0.015)及血FK506水平(β=-0.223，SE=0.019，P=0.049)是Cys C水平的独立影响因素；Hcy水平(β=-0.497，SE=0.406，P<0.001)和肾移植时间(β=-0.327，SE=0.162，P=0.005)是eGFR水平的独立影响因素。Hcy水平、性别、年龄、肾移植时间、血FK506水平均不是BUN、UA的独立影响因素(P>0.05)。

表2 Hcy对肾移植患者肾功能相关指标的影响

2.3肾移植患者肾功能损伤的多因素Logistic回归分析 以肾移植患者eGFR<60 mL/(1.73 m2·min)作为因变量，将高同型半胱氨酸血症的不同诊断切点(Hcy≥10 μmol/L、Hcy≥12 μmol/L、Hcy≥15 μmol/L)及肾功能损伤的潜在影响因素(年龄、性别、肾移植时间、血FK506水平)作为自变量纳入多因素Logistic回归分析模型，结果显示，年龄、性别、肾移植时间及血FK506水平均不是肾移植患者肾功能损伤的独立危险因素(P>0.05)；3个诊断切点下的高同型半胱氨酸血症均是肾移植患者肾功能损伤的独立危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 肾移植患者肾功能损伤的多因素Logistic回归分析结果

3 讨 论

Hcy是蛋氨酸脱甲基过程中产生的一种含硫氨基酸，健康人体每天可产生15～20 μmol/L Hcy的Hcy绝大部分在细胞内分解代谢，少量释放入血并经肾脏代谢[8]。高同型半胱氨酸血症是肾移植患者发生心血管事件的独立危险因素[9]，且其对肾移植患者肾功能的损伤也不容忽视。

高水平Hcy对肾脏的损伤不仅表现为损伤肾脏血管内皮细胞，还表现为促进类似血管平滑肌的系膜细胞增生，破坏肾小球电荷屏障及机械屏障，导致囊内压升高，肾功能受损[10-11]。因此，肾移植患者Hcy水平升高可使其肾功能受到影响，而肾功能的改变又可进一步影响患者Hcy的代谢，通过恶性循环使肾功能不断恶化[12]。本研究中，第1、2、3、4四分位组的Cr、Cys C、BUN水平有逐渐升高趋势，eGFR水平有逐渐下降趋势，提示Hcy水平升高对肾移植患者的肾功能具有一定影响。本研究单因素Logistic回归分析结果也证实肾移植患者Hcy水平是Cr、Cys C、BUN及eGFR水平的影响因素，但不是UA水平的影响因素，这可能与UA受患者饮食习惯的影响较大有关。值得注意的是，本研究中肾移植患者第1四分位组Cr、Cys C、BUN水平较对照组明显升高，eGFR水平较对照组明显下降，这除了与肾移植患者肾功能本身就会较健康人群低下以外，猜测另一个可能原因是肾移植患者的肾功能较健康人群更易受Hcy水平的影响，较低水平的Hcy就可对肾移植患者的肾功能产生损伤，因此，了解肾移植患者Hcy的安全水平，建立肾移植患者特异性的高同型半胱氨酸血症诊断切点尤为关键。

目前，Hcy的正常参考范围尚存在争议，较多实验室应用的参考范围为5～15 μmol/L,Hcy≥15 μmol/L即为高同型半胱氨酸血症[13];而《中国高血压防治指南(2010年修订版)》则将高同型半胱氨酸血症定义为Hcy≥10 μmol/L;薛记莲[14]研究显示，高同型半胱氨酸血症的诊断标准为Hcy≥12 μmol/L。但也有学者认为，由于Hcy受年龄、性别、肾功能等因素的影响较大，应该对不同年龄、性别及肾功能人群建立对应的Hcy参考范围[15]。本研究以Hcy 水平10、12、15 μmol/L作为3个不同的高同型半胱氨酸血症诊断切点，分析了肾移植患者高同型半胱氨酸血症对肾功能损伤的影响，结果显示，3个诊断切点下的高同型半胱氨酸血症均是患者肾功能损伤的独立危险因素(P<0.05)。因此，本研究认为，当肾移植患者Hcy≥10 μmol/L时，已有肾功能轻度损伤的风险。当肾移植患者第1四分位组的Hcy水平范围为6.65～10.05 μmol/L时，第2、3、4四分位组肾移植患者Cr、Cys C及BUN水平较第1四分位组明显升高，eGFR水平较第1四分位组明显下降，但第2、3、4四分位组间肾功能指标差异均无统计学意义(P>0.05)，进一步证明10 μmol/L可作为预测肾移植患者发生早期肾功能损伤的高同型半胱氨酸血症诊断切点。

此外，寻找肾移植患者高同型半胱氨酸血症的诊断切点，可以帮助临床更早发现患者的Hcy水平异常，通过补充叶酸及维生素B12及时调整Hcy水平，避免高同型半胱氨酸血症造成的慢性肾功能损伤，从而有效提高肾移植患者的远期生存率。