硼替佐米联合环磷酰胺及地塞米松治疗多发性骨髓瘤疗效及对患者肾功能指标和不良反应的影响

王美佳，杨利华，晏青霞

(四川省成都市上锦南府医院血液科，四川 成都 610000)

多发性骨髓瘤(MultipleMyeloma,MM)属于一种恶性程度很高、发病率较高、极易反复、治疗难度大的浆细胞恶性增殖性疾病。目前，治疗MM仍以化疗为主，但传统化疗完结缓解率偏低，不足10%，患者的生存时间不长，中位生存时间仅为33个月[1]。因此，临床需寻求一种更为有效、安全性良好的化疗方案，以改善患者预后。相关文献[2]表明，以硼替佐米为主的蛋白酶体抑制剂在临床应用已接近10年，能明显提高临床疗效，改善患者预后。硼替佐米、环磷酰胺联合地塞米松治疗(VCD方案)治疗MM具有良好药物经济学效益，药物毒副反应轻且少，已被2017年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南所推荐为应用于初诊MM患者的一线治疗方案[3]。本文将VCD方案化疗用于本院56例MM患者中，探讨其临床疗效及对患者肾功能和不良反应的影响，旨在为临床补充数据资料，现将结果进行报道。

1 资料与方法

1.1临床资料：资料来源于本院数据库经遴选的112例MM患者的病例资料，纳入时间为2016年8月至2019年8月，经医院伦理委员会审查并通过申请，112例病例均知情本研究，自愿参与本试验，由受试者或其家属并签署知情同意书。以上所有病例符合以下入组标准，经入院时间依次排序给予随机数字，并由电脑生成随机数字表的分组方式，分组比例为1∶1，即对照组和观察组，每组56例。两组患者一般资料基础值经统计学分析得出，差异无统计学意义(P>0.05)，资料分布均衡，可比性强。见表1。

表1 两组一般资料对比

1.2纳入、排除标准：纳入标准：符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订)》[4]对MM的诊断标准，经血尿免疫球蛋白固定电泳、骨髓细胞学检查、X线片及蛋白电泳等检查确诊者；均为初发未治者；卡氏评分在70分以上，预计生存期在3个月以上者；体质较佳，对本研究化疗方案耐受性良好者；临床病例资料完整者。排除标准：既往相关化疗史或治疗后效果不佳者；对本研究化疗方案存在禁忌症或过敏体质者；凝血功能障碍者；合并血液系统疾病者；合并其他恶性肿瘤系统疾病者；合并先天性免疫性疾病者；肾功能不全者；合并呼吸系统疾病者；重要脏器器质性病变者；合并严重感染性疾病者；妊娠哺乳期者。

1.3方法：所有病例均接受预防性抗疱疹病毒治疗，受试期间给予病人护胃、止呕、护肝等对症支持治疗。观察组给予硼替佐米、环磷酰胺及地塞米松化疗联合(VCD方案)，给药方案：给予硼替佐米1.3mg/m2皮下注射，注射时间为每疗程的第1、4、8、11天；给予地塞米松40mg静脉注射，给药时间为每疗程的第1、2、4、5、8、9、11、12天；给予环磷酰胺0.3g/m2，每疗程的第1、4、8、11天静脉注射。以上治疗3周为1个疗程，共治疗10个疗程。对照组给予沙利度胺、环磷酰胺和地塞米松联合化疗(CTD方案)，给药方案：地塞米松、环磷酰胺的用药方案同观察组；给予沙利度胺75mg～100mg口服治疗，1次/d，3周为1个疗程，共口服10个疗程。

1.4观察指标

1.4.1临床疗效判定：参照《血液病诊断及疗效标准》[5]对MM的诊断标准，评估时间为治疗10个疗程后，将疗效分为完全缓解/接近完全缓解(CR/nCR)(经血、尿、免疫蛋白固定电泳检查结果显示为阴性，骨髓内浆细胞含量在5%及以下)、非常好的部分缓解(VGPR)(经血、尿蛋白固定电泳检查结果显示为阴性，免疫蛋白固定电泳检查结果显示为阳性)、部分缓解(PR)(血清M蛋白下降幅度在50%及以上，24h尿M蛋白不足0.2g)、疾病稳定(SD)(上述指标均不在正常范围内)、疾病进展(PD)(血清M蛋白或24h尿M蛋白增加幅度在25%及以上)共5个等级，记录两组患者治疗10个疗程后的临床总有效率。总有效率=(CR/nCR+VGPR+PR+SD)/总病例×100%。

1.4.2生化指标测定结果：选择治疗前及治疗10个疗程后的清晨，采集两组患者的空腹外周静脉血，送检于检验科进行血生化检查，采用放射免疫分析法测定血清β2微球蛋白(β2-MG)、以氰酸盐法测定血清血红蛋白(Hb)，以免疫扩散电泳法测定血清M蛋白水平；测定肾功能指标血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、尿酸(UA)，以上均由产自美国 Beckman公司的DXC800型的自动生化分析仪及配套试剂进行检测。采集治疗前及治疗10个疗程后两组患者的骨髓，制作骨髓涂片，检测骨髓浆细胞所占比。

1.4.3药物毒副反应：参照世界卫生组织(WHO)关于化疗毒性评分系统(CTCAE Version3.0)，评估两组药物毒副反应。

2 结 果

2.1两组临床疗效对比：对比两组临床疗效发现，观察组显著优于对照组(P<0.05)，其中观察组的临床总有效率相比对照组有显著提高(P<0.05)，见表2。

表2 两组临床疗效对比n(%)

2.2两组治疗前后的血液检验结果对比：治疗10个疗程后，两组血M蛋白、Cr、骨髓浆细胞比例及β2-MG含量显著低于治疗前(P<0.05)，Hb含量和血清PF4水平显著高于治疗前(P<0.05)，观察组变化幅度显著大于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后的血液检验结果对比

2.3两组治疗前后的肾脏相关指标水平对比：治疗10个疗程后，观察组血BUN、SCr、UA水平显著低于治疗前(P<0.05)，观察组变化幅度显著大于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后的肾脏相关指标水平对比

2.4两组毒副反应情况对比：两组患者的血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、乏力、恶心腹胀及周围神经病变的发生率对比，差异无统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组毒副反应情况对比n(%)

3 讨 论

MM属于难以治愈的血液系统恶性肿瘤，传统化疗方案如VAD(多柔比星+长春新碱+地塞米松)、MP(强的松+马法兰)等疗效不甚满意，药物起效较慢，CR率偏低，且药物持续效果短，患者常出现心脏毒性、骨髓抑制等药物毒副反应。CTD方案(沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松)属于一种低毒高效化的化疗策略，疗效确切，且适合应用于无法进行自体移植的MM患者，提高患者的生存率[6]。VCD方案是临床应用较为广泛的化疗方案之一。有文献[7]报道称，VCD方案(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松)能明显改善高危患者的预后，对抑制轻链好浓度分泌和缓解骨髓瘤肾病的炎性反应起到明显生理学效应，也可推荐于预防早期肾功能异常的MM患者治疗中。将沙利度胺替换为硼替佐米，一来可特异性作用于降解蛋白质20S亚单位蛋白酶，起到抑制酶活性的作用，并抑制骨髓瘤细胞内核因子(NF-κB)的表达活性，阻碍NF-κB可介导多种炎性介质[白细胞介素-6(IL-6),肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]、细胞因子[血管内皮生长因子(VEGF)等]等转录和表达，以拮抗骨髓瘤细胞的增生，达到良好抗肿瘤效应，并能在骨髓微环境中调节上述细胞因子表达含量，以拮抗细胞自分泌和旁分泌效应，达到抗新生血管生成、抑制DNA修复和阻碍破骨细胞活性的作用；另一方面，可作用于肿瘤周围细胞，产生应激反应，以提高治疗反应性，能与地塞米松等化疗药物起到协同增效效果。许多学者[8]也指出，选择以蛋白酶体抑制剂为代表的硼替佐米，联合应用化疗方案中能提高耐药性骨髓细胞对化疗药物的敏感性。相关文献[9]报道指出称，采用VCD方案治疗MM的临促航总有效率在78%～95%。而本文研究结果显示，接受VCD方案化疗10个疗程的56例MM病例(观察组)，其临床总有效率可达92.86%，能降低血清M蛋白含量、骨髓浆细胞比例，增加血清Hb含量，相较于采用CTD方案治疗的另56例同病病例(对照组)的71.43%更高，以上指标改善效果更好，提示硼替佐米、环磷酰胺及地塞米松联合化疗能明显提高MM的治疗效果，与国外报道结果一致。黄刚等[10]报道证明，采用VCD方案化疗后，20例MM患者的临床总有效率可达95.00%，相比选择CTD方案化疗的65.00%更高，可支持本文论点。

其次，β2-MG不仅能反映MM患者肿瘤负荷情况，一旦瘤细胞增生，细胞周期加速，可促使β2-MG高水平，而高水平的β2-MG可预示肾功能损伤，原因可能在于β2-MG对肾小过滤膜可自由通过，促使血、尿中β2-MG的浓度增加，有助于发现MM患者早期肾功能损伤[11]。蔡小平等[12]研究表明，PF4能较好预测MM患者治疗反应性，其水平表达越高，提示患者治疗反应性越良好。本文选择以硼替佐米为主的VCD方案化疗能明显提高血清PF4的表达水平，降低血清β2-MG水平，改善效果优于以沙利度胺为主的CTD方案，进一步说明VCD方案改善MM的疗效确切，能提高患者的治疗反应性，预防早期肾功能损害，相关研究[13]也指出，MM极易并发肾功能损害，对肾近端小管的重吸收功能、肾小球形成轻链沉淀和肾远端小管形成管型等造成不利影响，严重影响患者预后。因此，早期预防和改善MM患者的肾功能损害，在临床中显得十分重要。本文中观察组的血清BUN、SCr及UA水平均有所下降，而对照组无明显变化，观察组改善效果显著优于对照组，提示以硼替佐米为主的VCD方案能对MM患者的肾功能起到一定改善效果。分析原因可能在于，硼替佐米的代谢途径不经过肾脏，药物起效迅速，能通过降低轻链分泌量，并抑制骨髓瘤肾病所带来的炎症，以有效改善肾功能损伤，且针对合并肾脏损伤患者无需减量处理，应用于早期初治MM治疗中能对肾功能损害起到预防和改善作用。

最后，本文研究结果显示，观察组的血小板、中性粒细胞减少的发生率虽略高于对照组，但组间差异不明显，且患者经输注血小板、应用粒细胞集落刺激因子等对症处理后均得以恢复。部分病例出现周围神经病变，可根据病变程度和疼痛程度将硼替佐米减量或推迟治疗直至症状缓解，或经推荐使用B族维生素和补充营养神经药物加以对症预防，患者指趾末端麻木等症状均得以缓解。治疗期间应注意及时给予护肝、保肾、止吐、改善循环、预防高尿酸症等对症处理，并对症给予消化道粘膜药物、升白细胞药物、心肌药物、细胞保护剂、抗病毒等治疗，以降低患者化疗期间毒副反应，提高治疗安全性。

综上所述，硼替佐米、环磷酰胺及地塞米松联合化疗MM患者的临床疗效显著，能提高治疗反应性，有效预防和改善早期肾功能损害，药物毒副反应轻且少，临床治疗安全性较佳，可积极推广。