子痫前期患者妊娠晚期24h动态血压数据与不良妊娠结局的相关性分析*

马国珺,庄 旭,吕 鑫,冯蜀欢,汪 川,林建华

(上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科,上海 200127)

子痫前期(preeclampsia,PE)是妊娠期常见的特发性疾病,严重威胁母儿健康,据报道其在全球的发病率约为3% ～5%[1]。PE最基础的临床表现是血压升高。在妊娠晚期,由于血压持续升高与昼夜节律的改变会加重PE患者的靶器官损伤,因此孕妇和围产儿不良妊娠结局(adverse pregnancy outcome,APO)的风险增加[2]。尽早识别和治疗可能在妊娠和产褥期发生APO的妇女,可有效降低孕产妇的发病率和死亡率。越来越多的研究表明,动态血压监测(ambulatory blood pressure monitoring,ABPM)可弥补诊室血压测量的不足,并可能是高危妊娠中血压评估的必需方法[3]。目前ABPM在妊娠期高血压疾病中应用价值的研究主要集中于妊娠早中期对PE的诊断[4-6],尚无可靠的数据以支持使用ABPM评估APO发生风险。此外,在患者使用降压药物过程中,如何平衡降压效果与终止妊娠时机之间的关系非常重要,这就需要研究者找到血压控制的平衡点。本研究通过分析PE患者妊娠晚期ABPM结果,研究其监测结果与不良妊娠结局之间的相关性,探讨使用ABPM评估病情发展及选择保守治疗平衡点的可行性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾分析2017年1月至2019年12月在上海交通大学医学院附属仁济医院妊娠晚期诊断PE并进行首次规范ABPM检查且具有完整临床资料的PE患者171例。入组患者符合《妊娠高血压疾病诊治指南(2020年版)》PE诊断标准[7]。患者进行ABPM监测时,58例患者已在外院接受降压治疗,113例患者尚未接受任何降压治疗。本研究取得医院伦理委员会批准,且取得患者知情同意。排除标准:(1)PE诊断依据不符合2020年版指南者;(2)合并非子痫前期引发的相关靶器官内、外科疾病者,如嗜铬细胞瘤、慢性肾脏病、系统性红斑狼疮等;(3)未于妊娠28周后进行ABPM监测或分娩的患者;(4)入组时已发生任一母儿不良妊娠结局者;(5)资料失访无分娩记录或自动出院患者;(6)实验室结果和辅助检查资料不完善者。

1.2 分组 根据患者本次妊娠最终是否发生APO将PE患者分为两组:发生任一母儿不良妊娠结局的患者为A组(112例),未发生母儿不良妊娠结局患者为B组(59例)。APO定义为发生以下任意一项威胁孕产妇及围产儿生命的严重合并症或母儿死亡等情况:低蛋白血症伴胸腹水;颅内疾病,如子痫发作或脑血管意外;HELLP综合征;胎盘早剥;胎儿生长受限或小于胎龄儿(fetal growth restriction/small for gestational age infant,FGR/SGA);医源性早产及引产;羊水过少;胎儿窘迫或新生儿窒息;胎死宫内;新生儿死亡等[8]。

1.3 ABPM监测方法及指标 使用Spacelabs 90217A监控器(Spacelabs,Redmond,Washington,USA)进行ABPM监测。选择适合的袖带固定于右上肢,并在监测之前确认血压测量仪器及软件正常工作。保证每例患者监测时间大于24h,白天(8:00～22:00)每隔30min测量1次,夜间(22:00～8:00)每隔1h测量1次。ABPM的成功测量率至少达到70%且每小时至少记录1次被视为监测有效[9]。仪器佩戴、监测记录及结果判读均由仁济医院妇产科专业人员进行。根据ABPM监测系统显示的结果记录并计算以下指标:(1)平均血压:24h平均SBP、DBP,白昼平均 SBP、DBP,夜间平均 SBP、DBP;(2)血压负荷值:全天负荷值是指24h读数 SBP＞130mmHg,DBP＞80mmHg所占的比例。白昼负荷值是指白天读数SBP＞140mmHg,DBP＞90mmHg所占的比例。夜间负荷值是指夜间读数SBP＞120mmHg,DBP＞80mmHg所占的比例[10]。(3)血压变异率(blood pressure variability,BPV):指定义时间段内血压值的标准偏差[11],包括:全天SBPV、DBPV,白昼 SBPV、DBPV,夜间 SBPV、DBPV。 (4)24h曲线波形:根据夜间血压下降率[夜间血压下降百分率=(白昼血压平均值-夜间血压平均值)/白昼血压平均值×100%],可将24h ABPM监测血压绘制的曲线波形分为以下4种[12]:①杓型:夜间SBP和DBP下降率均＞10%且≤20%;②非杓型:夜间SBP和(或)DBP下降率＞1%且≤10%;③反杓型:夜间SBP和(或)DBP不下降或升高;④超杓型:夜间SBP和(或)DBP下降率＞20%。(5)白昼高血压定义为白天平均ABPM高于135/85mmHg;夜间高血压定义为夜间平均ABPM高于120/70mmHg[6]。

1.4 诊室血压测量方法 使用OMRON臂式智能电子血压计HEM-7200进行诊室血压测量。测量血压前,患者至少安静休息5min,测量时取坐位或仰卧位,上肢应保持与心脏同一水平。首次就诊应分别对两上臂进行血压测量,以血压读数较高一侧作为测量的上臂[13]。测血压时应至少测2次,间隔1～2min,若两次SBP或DBP读数差别≤5mmHg,则取两次读数的平均值;若两次差别＞5mmHg,应继续测量第3次,取3次读数的平均值[13]。对发现血压升高[SBP≥140mmHg和(或)DBP≥90mmHg]者,间隔4h后重复测量血压[7]。仪器测量、记录及结果判读均由仁济医院妇产科专业人员进行。

1.5 统计学处理 使用SPSS24.0软件(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)进行统计分析。满足正态分布的数据以±s表示,组间比较采用两独立样本t检验。不满足正态分布的数值资料以中位数(四分位数)表示,组间比较采用Wilcoxon秩和检验。频数资料以频数(%)表示,组间比较采用卡方检验和Fisher精确概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。构建受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC),根据曲线下面积(area under curve,AUC)比较差异有统计学意义的ABPM指数预估不良妊娠结局的能力,并根据最大约登指数(Youden index)确定ABPM监测下24h、白昼及夜间SBP和DBP平均水平的截断(cut-off)值。使用二元logistic回归分析估计白昼或夜间高血压的患者发生APO的相对风险,计算出调整孕产妇年龄、孕前BMI、初产妇和降压治疗后的相对风险值(Odds ratios,OR)及95%置信区间(confidence intervals,CI)。

2 结 果

2.1 患者的一般情况 171例PE患者均于孕晚期进行ABPM监测,平均监测孕周(33.51±3.38)周,平均年龄(32.19±5.17)岁,平均孕前BMI(24.563±4.795)kg/m2,平均孕次(2.35±1.577)次,初产妇占67.84%(116/171)。本次妊娠辅助生殖率为14.62%(25/171)。51例患者有高血压家族史,120例患者无高血压家族史。有前次妊娠高血压病史者占7.02%(12/171)。平均发病孕周(31.40±4.69)周,其中112例患者于妊娠34周前发病,59例患者于妊娠34周之后发病。

患者降压药物的使用遵循2020年版中国妊娠期高血压疾病指南:轻度PE患者予以拉贝洛尔50～100mg口服,3次/d,必要时加用拜新同,1～2片/d。若患者血压超过160/110mmHg,增加可乐定75～150μg口服,3次/d,如果口服降压药效果不佳,加用尼卡地平40mg静脉泵入。其他保守治疗包括:卧床休息、补充钙剂、阿司匹林或肝素抗凝、硫酸镁解痉等[7]。

本研究将纳入的PE患者分为两组:发生APO患者112例为A组,未发生APO患者59例为B组。A组患者中,53例患者产生母体不良妊娠结局,其中低蛋白血症伴胸腹水者48例,发生胎盘早剥者6例,发生HELLP综合征者3例,没有患者出现子痫发作;109例患者产生围产儿不良妊娠结局,其中医源性早产及引产人数最多,共103例;其他依次为FGR/SGA 54例,胎窘或新生儿窒息32例、羊水过少10例、胎死宫内3例及新生儿死亡1例。

两组的孕产妇特征基本无显著差异。A组患者初产妇比例低于B组,剖宫产率高于B组,分娩孕周及ABPM监测孕周较B组早,ABPM时已接受降压治疗患者较 B组多,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 A、B两组患者基线特征比较

2.2 A、B两组患者诊室血压及ABPM指标的比较

终止妊娠前4周内最高诊室血压值在两组中并无显著差异,A组患者的诊室最高DBP值低于B组[(101.03±9.42)mmHg vs(104.17±9.98)mmHg,P=0.260]。通过比较各ABPM指标发现,A组患者全天、白昼及夜间的SBP及DBP平均值及血压负荷值均明显高于B组患者(P均＜0.05),而血压变异率差异无统计学意义。本研究纳入的171例PE患者中,ABPM曲线呈“非杓型”患者最多,其比例是55.56%(95/171);其次为“反杓型”患者,占34.50%(59/171);杓型患者16例,超杓型患者1例。两组患者的昼夜节律模式均以非杓型为主,杓型最少,但两组患者的昼夜节律模式分类差异无统计学意义。见表2。

表2 A、B两组患者诊室血压及ABPM指标的比较

2.3 ABPM指标对不良妊娠结局的预估性能 将171例PE患者的上述有显著差异的ABPM血压平均值、血压负荷值纳入分析,构建每个指标的ROC曲线并计算曲线下面积(AUC)及截断值。夜间及全天SBP负荷值所对应的AUC均超过0.7,高于其他指标。根据最大约登指数计算得出6项ABPM血压平均值的临界值,包括24h SBP均值(129.5mm-Hg)、24h DBP 均值(84.5mmHg)、白昼 SBP 均值(133.5mmHg)、白昼 DBP均值(86.5mmHg)、夜间SBP均值(125.5mmHg)、夜间DBP均值(78.5mm-Hg)。见表3。

表3 ABPM指标ROC曲线下面积及ABPM平均值截断值

2.4 白昼及夜间高血压患者发生不良妊娠结局的相对风险 以孕产妇年龄、孕前BMI、初产妇和ABPM时是否接受降压治疗作为调整因素纳入多因素logistic回归分析。结果发现,夜间收缩期高血压显著增加了APO的相对风险(OR=4.232,95%CI为1.307～13.703,P=0.016)。夜间舒张期高血压也显示出对APO的较强影响,但差异无统计学意义(OR=2.625,95%CI为0.312～22.085,P=0.375)。而相应的白昼高血压相对风险值较小(1.314 vs 1.520)。见表4。

表4 白昼及夜间高血压患者发生不良妊娠结局的相对风险值

3 讨 论

3.1 24h ABPM在评估PE患者预后中优于诊室血压 妊娠期妇女血压的管理对于预防妊娠相关并发症至关重要。2016年发表的妊娠高血压控制(CHIPs)的随机对照试验发现,无论PE发生率如何,妊娠期间的严重高血压都与母儿不良妊娠结局有关[14]。在内科高血压研究中,ABPM在预测高血压靶器官损害、心血管事件和药物疗效方面,已被证明比传统的诊室测量更好[15]。但是,ABPM可否用于妊娠期高血压的治疗和预后尚无定论。Liro等[16]对孕妇的ABPM指标进行回顾性分析发现,在预测早产和低出生体重方面,ABPM优于常规的BP测量。Eguchi等[17]也发现ABPM相关指标比诊室血压指标能更好地预测小于胎龄儿。本研究结果显示,终止妊娠前4周内最高诊室血压值在不良妊娠结局亚组中并无显著差异,而ABPM平均血压、血压负荷等指标明显与不良妊娠结局相关,且具有较好的诊断价值(AUC 0.647～0.713)。由于诊室环境和患者的心理因素,可能导致部分患者所测得诊室血压比诊室外血压明显偏高,显示出明显的“白大衣高血压”效应[12]。同时,瞬时血压并不能准确反映高血压患者的血压情况,尤其是已接受降压药物治疗的患者;而测量全天血压可全面反映患者血压水平和治疗效果。故本研究认为,PE患者妊娠晚期ABPM部分指标可较好地评估短期预后,比诊室血压更有价值。

3.2 ABPM可指导PE患者降压药物的合理应用 血压昼夜节律的变化是ABPM研究中最为广泛的内容之一,可使用ABPM记录24h血压波动曲线,并根据昼夜节律模式直观比较昼夜血压变化[12]。正常人血压波动呈现昼高夜低的“杓型”,而高血压患者夜间血压水平升高,导致昼夜节律出现异常改变。本研究显示,PE患者24h ABPM昼夜节律模式以非杓型及反杓型为主,分别占55.56%和34.50%。对昼夜节律异常患者采用个体化降压治疗能有效降低各时间段血压水平并恢复血压节律。在PE患者的治疗中,应根据患者夜间血压水平升高程度制定相应的降压治疗方案:对于杓型患者以白天降压及夜间镇静休息为主;对于非杓型患者,尽管其夜间血压并未反跳,但应保证药物效果可以持续整个睡眠时间;而对于反杓型患者,可考虑睡前服药或在夜间加用短效药物。

相比诊室血压测量,ABPM一个极为重要的应用价值在于其可以识别出夜间高血压患者。一项针对男性及非妊娠妇女的研究显示,单纯夜间高血压可预测血压正常的患者的心血管结局[18]。本研究中,夜间收缩期及舒张期高血压比相应的白昼高血压患者发生不良妊娠结局的相对风险值更高,这反映了对于妊娠晚期PE患者,夜间高血压是不良妊娠结局的较强危险因素。最近一项前瞻性队列研究发现,妊娠中期高危孕产妇的夜间高血压是子痫前期-子痫的独立危险因素[5]。但因该研究纳入的是妊娠中期的高危孕产妇,部分患者仍未进入规范的降压治疗,且患者晚间药物使用情况不明,这可能是夜间血压持续较高的原因。因此笔者强调,夜间高血压可能是反映PE患者临床降压效果的重要指标,对睡前降压药物的使用具有指导意义。

3.3 妊娠晚期ABPM指标评估PE患者不良妊娠结局的预估价值及意义 终止妊娠时机的选择对于PE患者的母儿预后有重要意义。我国2020年版临床指南提出,HDP患者血压控制的目标为:130～155/80～105mmHg(未并发脏器损伤)或130～139/80～89mmHg(并发脏器损伤)[7]。该目标并未指出测量时间处于白昼或是夜间且没有考虑患者血压的昼夜改变节律。ABPM测量所得到的血压平均值或许可作为更好的血压控制目标。本研究计算了6项ABPM血压平均值的临界值,这些取值的意义在于:患者在妊娠28周后进行ABPM监测,某项ABPM血压均值低于相应截断值时,其不良妊娠结局发生率明显下降;而高于相应截断值时,其发生不良妊娠结局的概率明显增加。因此,这些ABPM截断值可作为PE患者孕晚期降压治疗的控制目标,并用以选择最佳终止妊娠时机。

血压负荷是指血压读数高于设定阈值的比例,表示24h、白天或夜间ABPM曲线下的面积[9]。尽管24h血压水平是高血压患者心血管疾病发病率和死亡率的重要预测指标[14],但是有研究指出,与血压平均值相比,血压负荷与心脏[19]及肾脏[20]等靶器官损伤的关系更加密切。然而近年来也有研究发现,血压负荷不能改善CVD风险分层[9]。笔者推测,由于患者血压持续升高引起血管壁弹性减弱和不能及时回缩,故ABPM读数经常维持一较高水平,与此同时肾脏、肝脏、脑及子宫胎盘等重要靶器官因动脉壁弹性减弱导致血流不畅,进而加重其组织缺血缺氧损伤情况。但本研究发现,孕晚期血压负荷与血压平均值对不良妊娠结局的预估能力几乎没有差异,故在以后的研究中应去除血压平均值的干扰,并采用更多数据以研究血压负荷评估PE患者预后的临床价值。

由于血压昼夜节律变化较为抽象,有学者提出使用BVP作为血压变化的量化指标。BVP是指一段时间内血压变化程度,如界定时间为24h内,则该BVP值反映血压昼夜节律变化[10]。在内科高血压机制的研究中,增加的血压变化被认为反映了对内外血液动力应激源的心血管调节的病理生理失衡[21],因此 BVP也被作为 CVD风险的关键指标[22-23]。本研究显示,PE患者孕晚期昼夜节律模式及BVP值对PE患者的不良妊娠结局几乎没有诊断价值,不同昼夜节律模式下不良妊娠结局发生率无显著差异(P=0.250)。可能原因是患者已经处于孕晚期,血压持续升高及昼夜节律的改变使其心血管调节功能难以恢复,加上降压药物对肾上腺素能受体及钙离子通道的阻滞作用,导致血压夜间下降水平较小,故而昼夜节律模式呈现非杓型且与母胎并发症无明显相关性。

根据我国2020年版临床指南,早发PE定义为需在妊娠34周前因PE终止妊娠者[7]。早发型PE患者比晚发型PE患者问题更为严重。本研究中患者动态血压监测均在其妊娠晚期来院诊断为PE时进行,但发生不良母儿事件的A组平均终止孕周为(33.03±2.69)周,没有不良母儿事件的B组平均终止孕周为(38.59±0.94)周,研究证实早发型PE临床处理难度更大,可能与早发型与晚发型PE患者的病理学基础不同有关[1]。

总之,妊娠期血压管理中24h ABPM优于诊室血压。ABPM昼夜节律模式及夜间血压水平可以为PE患者个体化降压方案的制定提供依据。妊娠晚期24h和夜间SBP负荷可能对评估不良妊娠结局有较好的临床价值,而血压昼夜节律变化的应用价值较小。根据ABPM血压指标得到的临界血压数值可为临床降压治疗的目标提供新的循证证据。