脾氨肽口服冻干粉治疗儿童哮喘合并反复呼吸道感染的效果及其对炎症因子的影响

梁东阁 张 婷 吴琳琳 黄 晗 华 丽

1.郑州大学附属儿童医院 河南省儿童医院 郑州儿童医院呼吸科，河南郑州 450000；2.上海交通大学医学院附属新华医院儿童呼吸科，上海 200092

支气管哮喘是一种常见的儿童呼吸道慢性疾病，是以气道慢性炎症及气道高反应为主要特征的异质性疾病，多数患儿经规律抗哮喘治疗，可以达到良好控制，部分合并反复呼吸道感染（RRI）的患儿仅给予抗哮喘治疗并不能达到控制良好的目的。呼吸道感染是哮喘急性发作及控制不佳最常见的诱因之一[1]，因此，有效预防RRI 是控制哮喘的关键。RRI 的发生与儿童自身免疫功能低有直接关系，不仅影响哮喘的控制，在一定程度上也会影响患儿的生长发育，加重患儿的医疗负担。RRI 的防治除常规抗感染之外，提高患儿自身免疫功能至关重要。脾氨肽口服冻干粉是从猪脾脏中提取的多肽、核苷酸类物质，具有显著的免疫调控作用，可有效防治RRI，利于哮喘的控制[2]。炎症因子白介素6（IL-6）、白介素17（IL-17）在哮喘的发生发展过程中发挥重要作用，哮喘患儿IL-6、IL-17水平明显增高，规律抗哮喘治疗后两者水平可降低至接近正常水平，其可作为评估哮喘控制水平的指标之一[3-5]。本研究选取郑州大学附属儿童医院收治的74 例支气管哮喘合并RRI 患儿作为研究对象，旨在观察脾氨肽口服冻干粉治疗支气管哮喘合并RRI 患儿的临床效果及其对炎症因子、免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月~2019年10月河南省儿童医院呼吸科门诊收治就诊的确诊为支气管哮喘合并RRI 的74 例患儿作为研究对象。本研究经医院医学伦理委员会审核及同意，患儿监护人均知晓本研究情况并签署知情同意书。

纳入标准：患儿均同时符合以下三条。①患儿符合支气管哮喘诊断标准，且规律应用吸入性糖皮质激素（ICS）1年以上，哮喘控制水平仍为部分控制或未控制。诊断标准及控制水平分级参考2016 版《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》[6]；②患儿符合反复呼吸道感染诊断，诊断标准参考《实用小儿呼吸病学》[7]；③患儿近半年内未使用免疫调节类药物。排除标准：①对本品成分过敏者；②正处于哮喘急性发作期者；③入组前半年内接受过其他免疫调节剂治疗者；④有原发性免疫功能缺陷者；⑤有肝肾功能损害者；⑥近半年口服免疫抑制剂者。

采用随机数字表法将其分为试验组和对照组，每组各37 例。两组患儿的性别、年龄、身高、体重等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组患儿一般资料比较（±s）

表1 两组患儿一般资料比较（±s）

性别（n）男 女组别 例数年龄（岁） 体试验组对照组χ2/t 值37 37 15 19 22 18 0.871 8.18±2.16 7.84±1.90 0.728 26.25.重（kg） 身高（cm）P 值0.5510.469 48±7.40 19±5.65 0.844 0.40 1 0.441 125.87±15.17 123.96±14.80 0.546

1.2 方法

1.2.1 治疗方案

1.2.1 .1 试验组 试验组患儿入组后继续ICS 治疗，并于第1 个月给予脾氨肽口服冻干粉（浙江丰安生物制药有限公司，生产批号：20170216），2 mg/次，每日1次口服，自第2 个月起改为2 mg/次，隔日1 次口服，疗程6 个月，期间不使用其他免疫调节剂。

1.2.1 .2 对照组 对照组患儿入组后继续ICS 治疗，不使用免疫调节剂。疗程6 个月。

1.2.2 随访

所有入组患儿均随访半年，每2~4 周随访1 次，若有患病，需要及时复诊，详细填写患儿药物使用情况及患病情况。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 比较和观察两组患儿的临床指标

比较两组患儿的呼吸道感染次数（两次感染间隔时间至少7 d 以上）；比较两组患儿每次呼吸道感染应用抗生素时间；比较两组患儿因呼吸道感染住院次数、哮喘急性发作次数以及哮喘急性发作应用急性缓解药物速效β2受体激动剂（SABA）次数。

1.3.2 比较两组患儿治疗前后的T 淋巴细胞亚群检测结果

所有患儿入组时及治疗6 个月后，采集清晨空腹外周EDTA 抗凝静脉血3 mL，由专人严格按照操作说明，使用全自动流氏细胞分析仪（FASC Calibur，Becton Dickinson 公司，美国）检测T 淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）检测结果。

1.3.3 比较两组患儿治疗前后的血清免疫球蛋白E（IgE）、IL-6、IL-17 水平

所有患儿入组时及治疗6 个月后，均于晨起空腹抽取外周血4 mL，促凝后，于4℃，3000 r/min，离心10 min，分离血清，采用电化学发光法，检测IgE、IL-6、IL-17 水平，试剂均购自德国罗氏公司，严格按照说明书进行操作。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床指标的比较

试验组患儿呼吸道感染次数、哮喘急性发作次数、SABA 使用次数、住院次数均少于对照组，抗生素使用时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患儿临床指标的比较（±s）

表2 两组患儿临床指标的比较（±s）

组别 例数呼吸道感染次数（次）哮喘急性发作次数（次）SABA 使用次数（次）抗生素使用时间（d）住院次数（次）试验组对照组t 值P 值37 37 2.59±1.32 3.48±1.44 2.769＜0.05 1.54±1.07 2.24±1.23 2.618＜0.05 2.81±1.71 4.67±2.07 4.223＜0.05 5.62±2.58 7.97±2.47 3.994＜0.05 1.00±0.82 1.70±0.94 4.435＜0.05

2.2 两组患儿治疗前后T 淋巴细胞亚群检测结果的比较

治疗前，两组患儿的血CD3+、CD4+、CD8+水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组患儿的血CD3+、CD4+、CD8+水平高于治疗前和对照组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组患儿血CD3+、CD8+水平高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组患儿治疗前后的血CD4+水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组患儿治疗前后T 淋巴细胞亚群检测结果的比较（%，±s）

表3 两组患儿治疗前后T 淋巴细胞亚群检测结果的比较（%，±s）

组别 例数 CD3+ CD4+ CD8+试验组治疗前治疗后t 值P 值对照组治疗前治疗后t 值P 值37 46.46±15.02 73.54±16.73 7.327＜0.05 25.00±9.29 39.86±9.07 6.968＜0.05 17.62±5.65 30.05±8.26 7.553＜0.05 37 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值52.29±16.12 61.54±18.01 2.327＜0.05 1.612＞0.05 2.970＜0.05 27.54±9.18 31.54±10.14 1.779＞0.05 1.183＞0.05 3.723＜0.05 20.03±6.95 24.40±8.46 2.432＜0.05 1.633＞0.05 2.905＜0.05

2.3 两组患儿治疗前后血IgE、IL-6、IL-17 水平检测结果的比较

治疗前，两组患儿的血IgE、IL-6、IL-17 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组患儿的血IgE、IL-6、IL-17 水平低于治疗前及对照组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组患儿治疗后的血IgE 水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组患儿治疗前后的血IL-6、IL-17 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 两组患儿治疗前后血IgE、IL-6、IL-17 水平检测结果的比较（ng/mL，±s）

表4 两组患儿治疗前后血IgE、IL-6、IL-17 水平检测结果的比较（ng/mL，±s）

组别 例数 IgE IL-6 IL-1试验组治疗前治疗后t 值P 值对照组治疗前治疗后t 值P 值37 64.13±13.80 31.29±14.04 10.145＜0.05 39.43±14.56 17.16±7.58 8.264＜0.05 75.63±1 52.65±1 6.76＜0.0 37 65.54±14.78 50.53±15.73 4.230＜0.05 41.43±15.05 34.68±14.67 1.955＞0.05 73.99±1 67.56±1 1.78＞0.0 7 5.48 3.68 75 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值0.423＞0.05 5.547＜0.05 0.581＞0.05 6.467＜0.05 6.21 4.71 55 0.447＞0.05 4.517＜0.05

3 讨论

支气管哮喘是儿童常见呼吸道慢性疾病，是由多种炎症细胞及细胞因子参与的异质性疾病。目前控制哮喘的主要药物是ICS，可以减少炎症介质的释放，改善气道高反应及慢性炎症。部分患儿应用ICS 后哮喘控制并不理想，其中大多数是因为呼吸道感染诱发哮喘的反复发作。因此，哮喘合并RRI 患儿除重视规律抗哮喘治疗外，也要预防RRI 的发生。儿童RRI 的发生与自身免疫功能低有关，提高自身免疫功能，有助于减少RRI 的发生，利于哮喘的控制。

脾氨肽是以猪或牛脾为原料，提取多肽、氨基酸及核苷酸等主要成分的制剂，也称之为转移因子[2]，多应用于感染性疾病、变态反应性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤性疾病等的辅助治疗[2，8]。有研究发现，转移因子的应用，可以提高肿瘤放疗、化疗患者的总淋巴细胞、T 淋巴细胞和CD4+T 淋巴细胞计数，降低合并感染的概率[9]。细胞免疫缺陷合并反复感染或严重感染的患儿应用转移因子后，患儿临床症状明显改善，血淋巴细胞计数增高，用药期间不良反应少、安全性高[10]。反复呼吸道感染患儿，抗感染基础上联合使用脾氨肽口服冻干粉可显著提高临床疗效，提高患儿血IgA、IgM、IgG、C3水平，改善免疫功能[11]。有研究证实，RRI患儿应用脾氨肽后可以提高CD4+、CD8+数量及CD4+/CD8+比例，减少反复呼吸道感染次数，减少抗生素使用次数及连续使用天数，效果显著[12]。

脾氨肽口服冻干粉可以改善支气管哮喘患儿的免疫功能，提高CD4+、CD8+数量及CD4+/CD8+比例，同时降低IgE 水平[13-14]。对于咳嗽变异型哮喘患儿，抗哮喘治疗联合使用脾氨肽，可改善临床症状，提高患儿血IgA、IgM、IgG 水平，改善肺功能[15]。肺炎支原体感染诱发哮喘发作的患儿，联合应用脾氨肽口服冻干粉治疗后，可提高CD4+、CD8+数量及CD4+/CD8+比例，改善哮喘临床症状评分[16]。

炎症因子IL-6、IL-17 在哮喘的发生发展过程中发挥重要作用，哮喘患儿IL-6、IL-17 水平明显增高[3，17-18]。IL-6 可以调节T 细胞分化，促进IL-4 生成，促进Th0 向Th2 细胞分化，导致Th1/Th2 失衡；同时促进IL-13 产生，促进气道粘液高分泌形成；还可以诱导Thl7 分化，促进IL-17 分泌，诱导气道中性粒细胞聚集，加重气道炎症，导致哮喘发生[19]。哮喘患者肺泡灌洗液中IL-17 水平明显增高，研究发现，IL-17 不仅可以诱导气道中性粒细胞的聚集，还可以间接促进嗜酸性粒细胞在气道内的浸润[20-21]。在动物模型中，哮喘小鼠肺内炎症细胞浸润、杯状细胞增生、气道阻力增加，其肺泡灌洗液中IL-17 水平高于正常小鼠[22-24]。上述炎症因子参与哮喘的发生发展，规律抗哮喘治疗后两者水平可降低至接近正常水平，其可作为评估哮喘控制水平的指标之一。

本研究结果显示，试验组患儿的呼吸道感染次数、哮喘急性发作次数、SABA 使用次数、住院次数均少于对照组，抗生素使用时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），与相关文献结果一致[25]，提示联合应用脾氨肽口服冻干粉可以提高患儿免疫力，降低合并呼吸道感染的概率，减少因呼吸道感染诱发哮喘发作次数，利于哮喘的控制。本研究结果还显示，治疗6 个月后，试验组患儿的血CD3+、CD4+、CD8+水平高于治疗前和对照组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05），与相关文献结果一致[26]，提示联合用药有助于改善患儿细胞免疫失衡，提高免疫功能，减少呼吸道感染次数。另一方面，本研究结果也显示，治疗6 个月后，试验组患儿的血IgE、IL-6、IL-17 水平低于治疗前及对照组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05），与相关研究结果保持一致[27]，提示联合应用脾氨肽可以降低哮喘炎症因子水平，有助于哮喘症状的改善。上述结果证实了ICS 联合应用脾氨肽口服冻干粉在哮喘合并RRI 患儿治疗中的优势。

综上所述，ICS 联合应用脾氨肽口服冻干粉可以减少哮喘合并RRI 患儿哮喘急性发作次数、SABA 使用次数，提高哮喘控制水平，同时降低哮喘患儿外周血炎症因子水平，提高哮喘患儿免疫功能，值得临床推荐。本研究样本数量相对较少，需进行多中心联合研究验证本实验结果的可靠性，在以后的研究中，可进行双盲随机对照研究，进一步探索口服脾氨肽冻干粉的疗效、有效性及安全性。