创新研究显著提升我国心血管病诊疗水平

文图/《中国当代医药》主笔 潘 锋

中华医学会3月10日在官网发布《中华医学会关于2020年中华医学科技奖奖励的决定》，根据《中华医学科技奖管理办法》的规定，中华医学会决定授予80 个项目为中华医学科技奖医学科学技术奖。中华医学科技奖是全国医药卫生行业的科学技术奖，中华医学科技奖医学科学技术奖授予在基础医学、临床医学、预防医学与卫生学、药学、中医中药学等领域，为防治疾病、提高人民健康水平做出突出贡献的单位和个人，旨在充分调动广大医学科学技术工作者的积极性和创造性，促进我国医学科学技术的发展，提高人民健康水平。多项心血管病创新研究获2020年中华医学科技奖，获奖项目涵盖重大心血管病防治、基础研究、精准诊疗等多个领域，项目的推广应用显著提升了我国心血管病诊疗水平。

重大心血管病防治研究取得突破

我国高原面积大、海拔高、居住人口多，而恶劣的高原环境严重影响人群健康甚至危及生命，极大地阻碍了社会经济发展和国防建设。心血管是高原暴露后最早响应的系统之一，但高原心血管响应的特征与机制尚不清楚，在高原病发生中的意义也未被揭示，以致目前高原病防治主要依靠主观经验，缺乏客观证据，我国高原病发生率居高不下。由中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院全军心血管病研究所所长黄岚教授领衔完成的“高原心血管响应机制与急性高原病防治系列研究与应用”，获得医学科学技术奖一等奖，该项目在原卫生部卫生公益性行业科研专项等20 余项课题资助下，研究人员克服高原环境恶劣、科技水平落后、科研组织困难等诸多不利因素，组织了多单位、多学科的协作攻关，历时15年，建立了超过10 万人次的国内最大规模高原现场研究队列，并对急性高原病的发病机制进行了深入研究，系统阐述了高原心血管响应的特征、机制、临床意义等，探索了基于高原心血管响应机制的高原病防治新策略。

陈韵岱教授出席学术研讨会

研究人员系统阐述了急进高原人群心血管响应特征，揭示了其在急性高原病发生中的主导地位，通过大规模高原现场研究全面评价了急进高原人群心血管主要生理参数、心电学改变、心脏功能、肺与脑循环血流动力学以及凝血指标等变化特征及其与急性高原病发生的关系，揭示了高原心血管响应异常是急性高原病发生的新机制。率先阐明了连接高原心血管响应与高原病发生的遗传基础与分子机制，创建了基于遗传基础—心血管响应机制—高原病发生的创新理论体系。通过全基因组扫描率先报道了EGLN1 与PPARA 是高原适应的遗传基础，首次发现EGLN1、PPARA 基因多态性 增加了高原心脏损害和急性高原病发生风险。首次证实了基质相互作用分子1 介导的钙信号调控PPARA基因下游的能量代谢和线粒体自噬在高原心血管损伤中的关键作用，阐明了高原心血管响应与高原病发生的分子机制，建立了遗传基础—心血管响应机制—高原病发生的新理论。

课题组首次完成多批次、大规模高原队列研究和多中心临床随机对照试验，提出并规范了急性高原病预警、预防、诊断、治疗“四位一体”的防治策略。首次构建了包括增龄及心血管应激等指标在内的急性高原病早期预警体系，发现吸入布地奈德通过抑制血管紧张素转化酶可预防急性高原病发生，夯实了急性高原病中国诊断标准，提出了系列客观诊断依据，筛选出早期诊断生物标志物，系统评价了改善心血管功能、缓解高原病症状的系列药物。团队牵头制定了多部指南与共识，形成了集预警、预防、诊断、治疗于一体的急性高原病防治新策略。项目成果在四川大学华西医院等21 家医院得到推广应用，使急性高原病发生率降低了近50%，显著提升我国高原病防治水平，居国际领先水平。

心力衰竭（心衰）是各种心血管疾病的严重和终末阶段，具有发病率高、患病率高、致死率高、反复住院和治疗费用高等特点，目前我国心衰防治缺乏规范的诊疗和管理体系。针对我国心衰存在的关键科学问题，中国医学科学院阜外医院心力衰竭中心主任张健教授课题组系统地从心衰流行病学调查、心衰标志物及发病机制研究、心肌病相关研究、心衰新药治疗及器械治疗创新研究、心衰规范化诊疗推广及学科建设等多个方面入手，自2005年起坚持开展相关研究，构建和优化了心衰全程综合防控体系，“中国心力衰竭全程、综合防控体系建设”获医学科学技术奖三等奖。

在心衰流行病学调查研究方面，研究团队依托国家“十二五”攻关项目，与全国同道携手在国内率先开展了全国住院心衰注册登记研究（China-HF）（2012年1月至2015年9月），揭示了我国住院心衰患者的临床特点及治疗现状，填补了国内空白。在心衰标志物及发病机制研究方面，课题组在国内率先完成了中国（北京地区）人群N末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）和可溶性ST2（sST2）的参考值测定，在国内外发表了相关诊断、危险分层和预后判定的系列研究文章，构建了我国心衰患者多项标志物联合应用体系；同时发现了神经调节蛋白-1（NRG-1）等多个心衰潜在靶点和信号通路。

在心肌病相关研究方面，在国内率先开展扩张型心肌病（DCM）左心室逆重构（恢复）的系列临床研究，建立了研究队列，形成了预测公式，研究成果有助于对DCM进行治疗指导、危险分层及预后评价。开展了不同类型骨髓干细胞移植治疗DCM 的疗效对比研究，率先建立了心肌淀粉样变（CA）的综合诊断技术，建立了转甲状腺素淀粉样变（ATTR-CA）的国内筛查、注册登记、药物上市后研究、专家共识及诊疗协作组等，显著提升了我国CA 的诊断和治疗水平。

在心衰新药治疗及器械治疗创新研究方面，组织国内多家单位坚持15年研究我国自主知识产权新药—重组人纽兰格林-1，初步证实其治疗心衰患者有效、安全；首次提出应用冠状静脉内电生理标测，指导左心室导线植入在最延迟激动部位的新技术，显著提高了心脏再同步化治疗的有效率；率先论证了希氏束起搏的基础适应证，拓展了希氏束起搏的应用范围。研究团队积极推动我国心衰学科建设，加强国际交流协作，向世界展示中国心衰防治的能力和水平。

ACS 研究取得多项进展

心血管疾病仍是全球导致死亡的首要原因，其中急性冠脉综合征（ACS）是常见的急危重症，也是我国重大心血管疾病的防控重点之一。解放军总医院心内科主任陈韵岱教授领衔完成的“急性冠脉综合征介入围术期心脏保护关键技术体系的建立与应用”，历时10年，在14 项国家和省部级课题支持下，阐明了ACS 围术期心脏保护病理生理学机制，制定了心肌保护药物和辅助治疗策略，建立了围术期不良事件实时预警评价关键技术体系，解决了围术期心脏保护的重大临床需求，该研究获医学科学技术奖二等奖。

研究人员在国际上首次阐明了PUMA—内质网应激—黄嘌呤氧化酶系统激活是围术期心脏损伤的核心机制，为心脏保护的药物筛选和研发提供了理论基础；针对高危患者甄选心脏保护药物，创建了围术期标准水化治疗策略，发明了具有自主知识产权的超滤设备，系列成果多角度为制定心肾功能协同保护策略提供了循证证据。创建了国内首个基于大数据技术的介入围术期心脏不良事件监控平台，构建了围术期多种严重心脏事件预测模型，实现了预警干预前移，降低了围术期主要不良心脑血管事件，提高了介入质量控制能力和效力。

有研究发现，ACS 导致的死亡约占心血管疾病死亡的50%，早期确诊和强化治疗是降低ACS 死亡的关键。南京医科大学第一附属医院心血管内科副主任李春坚教授团队在国家“863”计划、国家自然科学基金等项目支持下，历经30 余年完成的“急性冠脉综合征早期诊断与优化溶（抗）栓治疗研究”获医学科学技术奖三等奖。该研究提出了ACS 早期快速检测与优化溶（抗）栓治疗的理论技术体系。一、发展和完善了ACS 早期诊断方法，创建了MiRNAs“指纹谱”诊断ACS 新途径，发现心脏型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）联合心肌肌钙蛋白T（CTnT）是诊断早期心肌梗死的最优组合，可使3 小时内ACS 早期诊断敏感性提高22%。通过全基因组测序发现ACS患者中差异表达的六个MiRNAs，提出采用MiRNAs“指纹谱”诊断ACS，临床对照证实其诊断心绞痛精准性显著优于CTnT 和CKMB，诊断AMI 优于CKMB 并与CTnT等效，相关成果被欧洲专家共识引用。研发了国家Ⅰ类新药重组葡激酶（r-SAK），r-SAK 有助提高AMI溶栓再通率，发现了围术期阿司匹林抵抗机制，提出了CLR 及外科围术期优化抗栓治疗方案。

目前国内外临床上已有多种ACS 治疗方案，但受到遗传因素、环境因素等的影响，不同地区的ACS防治效果仍存在较大异质性，制约了整体人群的防治水平。由山东大学齐鲁医院院长陈玉国教授领衔完成的“乙醛脱氢酶2 在急性冠脉综合征精准防治中的作用及推广应用”，获医学科学技术奖一等奖。乙醛脱氢酶2（ALDH2）是代谢性内外源性醛类物质，是减少细胞损伤和保护脏器功能的主要酶，ALDH2 基因rs671 突变主要存在于东亚人群，基因突变可导致酶活性严重下降，脏器保护功能受损，但ALDH2 在ACS 发病和治疗中的作用，以及是否为导致ACS 防治效果异质性的原因等问题亟待解决。课题组以提高中国人群健康为目标，20年致力于研究ALDH2基因突变及环境因素影响ALDH2活性，ALDH2 清除细胞内醛类发挥心肌保护作用的机制通路，以及ALDH2 基因突变与ACS 发病、硝酸甘油疗效相关性等工作，所取得的成果为提高ACS 防治效果提供了有力支持。

课题组创立了以ALDH2 为靶点的ACS 防治理论。阐明了ALDH2 基因rs671 突变是导致脱氢酶和酯酶活性降低的共性机制，揭示了低ALDH2 活性是多种危险因素促进ACS 发生发展的重要原因，提出了以提高ALDH2 活性、控制醛毒性为关键干预靶点的ACS防治新思路，这一发现受到国际知名生物学家、心血管病学专家的高度关注与认可。研究人员开创了以ALDH2 为核心的心肌保护技术体系，发现了多项提高ALDH2 活性的干预措施，阐明了ALDH2 发挥心肌保护效应的作用机理和路径，开发了提高ALDH2 活性的技术体系，推动了ALDH2 激动剂Alda-1等新药的研发，确立了我国在该领域的先发优势。

研究团队研发了基于ALDH2基因型的ACS 风险评估系统，解析了ALDH2 基因rs671 突变的人群流行病学特征及个体表型特征，揭示了rs671 突变是ACS 发病的独立遗传因素；开发了饮酒面红表型预测ALDH2 基因型的新技术和应用系统，灵敏性及特异性均明显提高。

提出了基于ALDH2 基因型的ACS 精准用药技术，揭示了ALDH2 基因rs671 突变与硝酸甘油疗效的相关性，提出了预测硝酸甘油缓解急性心绞痛发作效果的新技术，用于指导临床精准用药决策。依托项目研究成果研究团队创新了ACS“精准防治”理论学说与技术体系，创建了集“ALDH2 基因精准”“硝酸甘油用药精准”等ACS风险管理、临床用药决策于一体的“齐鲁方案”，“齐鲁方案”已在中日友好医院等一百多家医院和研究机构进行推广应用。

提高疑难心脏病超声诊断精度

疑难心血管病诊断困难，病情危重，进展迅速，死亡率高，其早期诊断与及时干预一直是全球心血管疾病防控中的重大课题。心血管超声是心血管病首选且应用最广泛的影像学诊断方法，但疑难心血管病病理解剖复杂，血流动力学紊乱，超声影像纷繁易混淆，容易漏诊和误诊，准确评估其心功能早期改变缺乏敏感方法，提高疑难心血管病超声诊断的敏感性和准确性在临床工作中具有重大理论意义与应用价值。华中科技大学同济医学院附属协和医院超声影像科主任谢明星教授等在国家自然科学基金及湖北省科技厅等的支持下，完成的“疑难心血管疾病超声精准诊断方法及临床应用”获医学科学技术奖三等奖。该研究对3.6 万余例疑难心血管病变进行了超声诊断与分析，针对不同类别疑难病种与病例提出了超声准确诊断方法与分型诊断流程，建立了心房、心室功能早期改变的多参数评估方法，显著提高了心血管超声对疑难心血管病病理结构的评估和功能评价的准确性。

研究人员率先开展二尖瓣M 型曲线及云雾影特异性征象的机制研究及临床应用，在国际上率先命名“二尖瓣M 型曲线”的各节段与节点，阐明了曲线特征及其发生机制。在国际上率先揭示了心腔内云雾影征的发生机制及其对血栓的预示价值，为临床早期诊断瓣膜病和提前干预血栓形成提供了理论依据与判断指征，研究成果得到国内外广泛认可并成为标准诊断方法。研究人员创新性地建立了复杂心内疾病的特异性超声准确诊断方法及诊断流程，率先应用超声四腔心切面前后连续扫查法诊断十字交叉心，显著提高了诊断准确率。应用常规超声及右心超声造影的特异性表现，建立了无顶冠状静脉窦综合征的超声规范化分型诊断流程。

课题组建立与优化了疑难心脏病心功能早期损害的超声多参数评估方法，应用多种超声新技术对8000 余例不同类别疑难心脏病的心功能改变开展了深入研究，应用左室心肌应变/应变率、扭转、解旋、同步性等参数定量评价早期左室功能改变，建立了系列疑难心脏病左室功能早期损害的超声多参数评估方法。率先提出应变/应变率参数可敏感评估疑难心脏病早期右室功能损害，应用左房容积、排空率、排空指数、应变/应变率等参数定量评价疑难心脏病的左房功能，建立了系列疑难心脏病左房功能早期损害的超声多参数评估方法。

研究团队建立了复杂大血管疾病的超声精准诊断方法和介入围术期超声监测规范，提出了主动脉窦瘤特异性超声分型诊断方法，建立了以超声征象为核心的“临床—心电图—超声”系统诊断方法，提出了Berry 综合征的新的超声分型诊断方法和特异性测量参数，诊断结果与手术结果高度相符。建立的心血管超声在经导管主动脉瓣置换（TAVR）围术期的应用规范，作为主要证据被纳入中华医学会超声医学分会《经导管主动脉瓣置入术围术期超声心动图检查专家共识》，上述成果在全国80 多家大型三甲医院推广应用，显著推动了我国疑难心血管病诊断与治疗技术的进步。（封面图为医学科学技术奖二等奖获得者解放军总医院心内科主任陈韵岱教授）