阿司匹林与2型糖尿病患者肌少症相关性的横断面研究

王久香 朱深银▲ 程庆丰

1.重庆医科大学附属第一医院药学部，重庆 400010；2.重庆医科大学附属第一医院内分泌科，重庆 400010

肌少症是指随着年龄的增长，以肌肉质量降低、肌力下降和肌肉功能减退为特征的临床综合征[1]。有研究显示[2]，在糖尿病患者中，60 岁以上2 型糖尿病患者发生肌少症的风险高于非糖尿病患者，糖尿病患者肌肉衰减加速与多种因素相关，包括胰岛素抵抗、炎症、晚期糖基化终产物积累和氧化应激增加等，这些因素会通过影响蛋白质代谢、血管和线粒体功能障碍以及诱导细胞凋亡导致肌肉质量和功能下降[3-4]，骨骼肌质量下降后又会引起局部炎症、胰岛素抵抗，形成恶性循环[5-6]。因此，近年来，越来越多的研究认为糖尿病与肌少症双向相关、相互影响[7-8]。另外，2 型糖尿病患者一些常用治疗药物也可能影响肌少症的发生。有研究报道环氧合酶 （COX） 抑制剂可能通过抑制COX 酶使骨骼肌在基础或应激状态下的前列腺素E2（PGE2）生成减少，减轻骨骼肌炎症，进而延缓肌少症的进程[9]。阿司匹林是不可逆的COX 抑制剂，通过共价修饰作用使COX 乙酰化，导致COX 失活，发挥长效的抗炎、抗血小板等作用，常用于2 型糖尿病患者合并心脑血管病变进行抗血栓二级预防。然而国内外关于2 型糖尿病患者阿司匹林使用是否与肌少症发生相关的研究甚少，且大多数研究为直接分析比较，并未考虑混杂效应，目前2 型糖尿病患者肌少症高发病率与阿司匹林用药是否存在相关性尚不明确。

因此，本研究以2 型糖尿病患者为研究对象，采用流行病学横断面研究方法，通过倾向性评分匹配，探讨2 型糖尿病患者因病情需要服用阿司匹林是否与肌少症存在相关性，为进一步明确2 型糖尿病患者阿司匹林暴露与肌少症发生是否存在因果关系的临床研究提供科学依据和线索，为2 型糖尿病患者规避药源性肌少症的发生提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用横断面调查方法，2013年6月～2015年12月重庆医科大学附属第一医院内分泌内科共收治1539例2 型糖尿病住院患者，依据排除标准排除600 例患者，最终939 例患者纳入本研究。按照是否服用阿司匹林分为阿司匹林组（504 例）和非阿司匹林组（435 例）。

纳入标准：①符合2 型糖尿病诊断标准[10]；②年龄＞40 岁；③完成肌少症评估；④相关资料完整。排除标准：①因糖尿病急性并发症（酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸酸中毒）入院者；②长期使用糖皮质激素者；③甲状腺功能亢进者；④合并恶性肿瘤者；⑤合并慢性呼吸道疾病者；⑥合并严重心、肝、肾功能损伤患者；⑦长期营养不良者；⑧酗酒或药物滥用者。两组患者均对本研究知情同意，并签署知情同意书。本研究经重庆医科大学第一附属医院伦理委员会审核批准（科研伦理批件2020-238）。

1.2 方法

1.2.1 研究设计 本研究采用流行病学横断面调查研究方法，根据倾向性评分匹配两组患者协变量，对匹配后的数据采用单因素Logistic回归分析法，分析2型糖尿病患者阿司匹林暴露与肌少症发生的相关性。

1.2.2 病例有关信息收集及糖尿病慢性并发症诊断收集纳入患者的人口统计学资料、生命体征、体重指数（BMI）、既往病史、阿司匹林用药史、现病史和糖尿病慢性并发症。根据美国国家健康和护理卓越协会指南对糖尿病足进行诊断，采用神经病变评分和肌电图对糖尿病周围神经病变进行评估，根据美国糖尿病协会2012 指南评估糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病[11]。

1.2.3 人体成分测量及肌少症评估 人体成分测量由同一名具有经验的技术员使用DXA Hologic 扫描仪（Hologic Discovery QDR®Series，Bedford，MA，USA）按照标准操作程序进行。采用Hologic 全身DXA 参考数据库软件对区域和全身的肌肉组织进行评估。骨骼肌指数（SMI）为四肢骨骼肌质量除以身高（m）的平方，肌少症定义为男性SMI＜7.01 kg/m2，女性SMI＜5.42 kg/m2。

1.2.4 阿司匹林使用情况 通过询问患者阿司匹林（Bayer S.p.A；国药准字J20130078，BJD5945）用药史、历史用药资料查阅、医院信息系统查询，收集患者阿司匹林使用情况。本研究阿司匹林使用者定义为阿司匹林使用累计时间≥1 个月者，非阿司匹林使用者为阿司匹林使用累计时间＜1月者或偶尔或从未使用阿司匹林患者。阿司匹林使用剂量在75～100 mg。

1.3 统计学方法

采用SPSS 24.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验，不符合正态分布的资料，用中位数（下四分位数，上四分位数）[M（P25，P75）]进行描述，组间比较采用非参数检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，对两组间肌少症协变量进行倾向性评分匹配，采用单因素Logistic回归分析法分析阿司匹林使用与2 型糖尿病患者肌少症的相关性[12]，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 型糖尿病患者肌少症和非肌少症的临床基线情况

根据肌少症诊断标准，将研究对象分为肌少症组（184 例）和非肌少症组（755 例）。肌少症组的年龄、中性粒细胞百分比（NEU）、高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）高于非肌少症组，差异有统计学意义（P＜0.05），肌少症组的BMI、血红蛋白（Hb）、三酰甘油（TG）、尿酸（UA）低于非肌少症组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组的性别、糖尿病病程、糖化血红蛋白（HbA1c）、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血肌酐（SCr）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 2 型糖尿病患者肌少症组和非肌少症组的临床基线情况

2.2 2 型糖尿病慢性并发症与肌少症的相关性

肌少症组的糖尿病足和糖尿病神经病变患病率高于非肌少症组，差异有统计学意义（P＜0.05），肌少症组和非肌少症组的糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 2 型糖尿病慢性并发症与肌少症的相关性[n（%）]

2.3 倾向性评分匹配前后两组协变量的比较

倾向评分匹配前，阿司匹林组的年龄、Hb 高于非阿司匹林组，差异有统计学意义（P＜0.05）。通过倾向评分法对组间数据进行匹配，将不匹配的数据剔除后，阿司匹林组503 例，非阿司匹林组307 例。匹配后，两组的年龄、Hb、BMI、UA、HDL-C、TG、NEU、糖尿病足、糖尿病神经病变比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3），分布达到均衡。

表3 倾向性评分匹配前后两组协变量的比较

2.4 阿司匹林使用与2 型糖尿病患者肌少症的相关性

倾向性评分匹配前阿司匹林组的肌少症的患病率低于非阿司匹林组，差异有统计学意义（P＜0.05）。通过倾向评分法对组间数据进行匹配，将不匹配的数据剔除后，阿司匹林组503 例，非阿司匹林组307 例。经对组间协变量进行倾向性评分匹配后，阿司匹林组的肌少症的患病率仍然低于非阿司匹林组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 阿司匹林使用与2 型糖尿病患者肌少症的相关性[n（%）]

3 讨论

肌少症日益成为威胁老年健康的常见临床综合征，尤其在糖尿病患者中，Wang 等[13]研究显示糖尿病肌少症风险相对非糖尿病患者增加1.56 倍，而2 型糖尿病患者常因合并心脑血管疾病或其危险因素需同时服用阿司匹林进行抗血栓二级预防，长期服用阿司匹林是否会导致药源性肌少症尚未引起临床关注，本研究结果显示，2 型糖尿病患者因病情需要服用阿司匹林不增加肌少症患病风险，而且可以降低肌少症患病率，为进一步验证阿司匹林与2 型糖尿病患者肌少症关系研究提供线索和思路。

本研究纳入了2 型糖尿病患者939 例，总体肌少症患病率高达19.6%，与陈成等[14]研究报道相似。有文献报道[15]，2 型糖尿病患者肌少症发生与患者年龄、HB、BMI、UA、HDL-C、TG、NEU、糖尿病足、糖尿病神经病变与肌少症相关。因此，为了避免这些混杂因素对2型糖尿病患者阿司匹林暴露与肌少症相关性的评估产生影响，本研究通过倾向性评分匹配法使阿司匹林组和非阿司匹林组组间的这些混杂因素匹配均衡。

本研究先对横断面调查收集的阿司匹林暴露与否两组肌少症患病率优势比进行直接分析，结果表明2 型糖尿病患者阿司匹林使用与肌少症有明显相关性。为了进一步校正影响肌少症的混杂因素，通过倾向评分匹配将相关混杂因素进行匹配，降低组间的混杂偏倚，统计分析结果仍显示2 型糖尿病患者阿司匹林使用与肌少症患病率减少之间存在显著相关性，结果与Landi 等[16]报道一致，其横断面研究调查了社区老年人（＞80 岁）使用非甾体抗炎药与肌少症之间的关系，研究发现使用14 d 非甾体抗炎药的受试者中只有9.0%患肌少症，而非用药组的这一比例为32.0%，与非用药者相比，非甾体抗炎药使用者患肌少症的风险降低了近80%（OR=0.21，95%CI：0.07~0.61，P＜0.01）。

然而，目前关于阿司匹林使用与降低2 型糖尿病患者肌少症患病率的相关机制尚未阐明。有研究报道2 型糖尿病患者并发肌少症与机体炎症细胞因子增加有关，全身炎症因子如肿瘤坏死因子和白细胞介素6阻碍老年人抗阻力训练中肌肉蛋白的合成，对老年人的肌肉质量、力量和身体机能存在有害影响[17]，口服阿司匹林可以抑制人体骨骼肌中的环氧合酶活性，导致骨骼肌在基础状态和刺激状态下前列腺素E2的产生显著减少[18-19]，减轻骨骼肌炎症，缓解肌肉蛋白合成障碍，增强抗阻力训练对抗肌少症的效果，延缓肌少症的进程[20-21]。本研究初步发现阿司匹林用药对肌少症有潜在的保护作用，为以后探索具有抗炎特性的药物用于肌少症的预防提供了思路，对进一步深入开展肌少症的药物预防及治疗研究提供了参考依据。

本研究采用倾向性评分匹配法使组间混杂因素达到均衡，有效降低了研究组间的混杂偏倚，校正了横断面研究直接数据统计分析结果易受到组间协变量影响的缺点，相当于“事后随机化”[22]，增加了本研究结果的科学性与可靠性。但本研究为横断面调查，纳入的研究人群为住院2 型糖尿病患者，没有考察阿司匹林累积暴露量和暴露时间与肌少症相关性、暴露前后全身或骨骼肌炎症水平变化。需要进一步进行临床队列研究及随机对照研究验证阿司匹林暴露与降低2 型糖尿病患者肌少症患病率的相关性，以及阿司匹林降低骨骼肌炎症、延缓肌少症发展的具体机制。

综上所述，本横断面研究初步显示了2 型糖尿病患者阿司匹林暴露与减少肌少症患病率的相关性，尚不能由此得出阿司匹林可以用来预防2 型糖尿病患者肌少症的发生，尚需进一步大规模临床研究证实2 型糖尿病患者阿司匹林暴露与减少肌少症患病率的因果关系、以及可能作用机制。