1例中药与伏立康唑相互作用的病例分析

罗伟伟，李 丽，金建峰，阳 平

0 引言

伏立康唑可治疗侵袭性曲霉菌病、耐氟康唑的侵袭性念珠菌病以及足放线菌、镰刀菌属等引起的严重感染。真菌感染治疗疗程较长，如侵袭性曲霉菌病抗真菌治疗最短需6～12周，对于免疫抑制患者，甚至需数月至数年[1]，因此，患者通常需要出院后口服序贯治疗。肿瘤合并真菌感染患者常同时服用中药与伏立康唑，引起伏立康唑血药浓度波动。本文就1例临床药师参与肺癌合并肺曲霉病患者的治疗方案进行分析，并结合文献复习，提出伏立康唑和中药合用的给药建议，为临床提供参考。

1 病例资料

患者，男，73岁，身高172 cm，体重58 kg，因确诊肺癌1年，自2018年11月起规律行4次白蛋白紫杉醇联合卡铂化疗后，症状改善，咳嗽好转。2019年10月患者再次出现咳嗽，无咳痰，无畏寒发热，于2019年10月20日拟“肺癌”收住院，入院查肝肾功能、血常规、凝血功能、肿瘤标志物，均正常，血液曲霉IgG抗体定量检测>500 AU/ml，肺部CT提示左肺上叶支气管闭塞，入院后第3天行支气管镜检查并将肺泡灌洗液送培养，镜下坏死物表面类似霉菌感染，故经验性加用伏立康唑200 mg,q12h，静滴治疗，之后患者肺泡灌洗液培养提示曲霉菌阳性，给药第5日(2019年10月28日)测定伏立康唑血药谷浓度为5.7 μg/ml，考虑患者虽血药谷浓度轻度升高，但未出现相关不良反应，且此治疗剂量下咳嗽较前减少，因此未调整剂量，出院后继续口服治疗伏立康唑片200 mg，q12h。出院9 d后，患者咳嗽加重，咳少量白痰，无畏寒发热，于2019年11月11日再次住院。

2 治疗经过

入院行痰培养后继续口服伏立康唑片200 mg，q12h，抗真菌治疗。查患者肝肾功能、血常规正常，曲霉IgG抗体定量检测>500 AU/ml，肺部CT提示左肺上叶支气管闭塞，两肺支气管病变伴感染，与2019年10月20日肺部CT相似。入院次日测伏立康唑血药谷浓度为0.3 μg/ml，低于有效谷浓度范围(0.5～5 μg/ml)，伏立康唑血药浓度不达标引起咳嗽加重可能性大。药师询问患者出院期间有无遵医嘱用药、饮食结构及药物使用有无变化，患者诉出院后每日口服灵芝孢子粉2 g/次，3次/d，辅助抗肿瘤，并同时口服麝香保心丸45 mg/次，3次/d，治疗室性早搏，但入院后已停用。此次测得血药谷浓度较2019年10月28日所测的血药浓度(5.7 μg/ml)明显偏低，根据时间相关性，考虑可能为灵芝孢子粉及麝香保心丸引起伏立康唑血药浓度降低，目前两中药均已停用，嘱继续原剂量服用伏立康唑片。2019年11月17日患者诉梦魇增多伴幻觉，并出现黄视绿视，查伏立康唑血药谷浓度为6.2 μg/ml，随即将伏立康唑剂量减为150 mg，q12h，剂量调整后患者述幻觉、梦魇增多较前好转，修改给药方案后第5日(2019年11月22日)，测得伏立康唑血药谷浓度为2.4 μg/ml(见图1)，该剂量持续用药至出院，未再出现不良反应。2019年11月25日患者出院前复测曲霉IgG抗体定量检测，为260 AU/ml，较前明显下降，咳嗽次数较前好转。

图1 伏立康唑血药谷浓度变化趋势图

3 分析

3.1 中药与伏立康唑相互作用及其机制分析 伏立康唑的代谢呈非线性药代动力学特征，年龄、体重、合并症、合用药物、饮食因素以及肝肾功能均会影响伏立康唑的血药浓度[1]。伏立康唑在肝脏中主要经细胞色素P450(CYP)酶中的CYP2C19、CYP3A4和CYP2C9代谢[2]，其既不是P-糖蛋白的底物，也不是P-糖蛋白的抑制剂[3]，并不通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)代谢[4]，因此与伏立康唑相关的相互作用主要是对CYP酶的影响。其中CYP2C19为其主要代谢酶，CYP2C9、CYP3A4在伏立康唑的整体代谢中的作用较小，伏立康唑与CYP3A4的亲和力约为CYP2C19的1/50[5]。CYP3A4是人类CYP系统中最丰富的同工酶，约占人肝脏CYP酶系统的29%和胃肠道CYP酶系统的70%[4]，因此，CYP3A4的活性改变也会影响伏立康唑的代谢。综上所述，对肝或胃肠道CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9的抑制或诱导是伏立康唑发生药物相互作用的主要机制，尤以CYP2C19、CYP3A4影响较大。当抑制上述酶活性时，可使作为底物的伏立康唑血药浓度升高，疗效增强，甚至产生毒副作用；当诱导上述酶活性时，会使伏立康唑的血药浓度降低，导致疗效减弱，甚至治疗失败。

3.2 文献复习 查阅中国知网、万方数据库、PubMed、Springer等数据库，发现3篇中药与伏立康唑相互作用的研究[6-8]，分别是银杏叶提取物、五酯片、类黄酮化合物(黄芩素、槲皮素)对伏立康

唑药代动力学的影响。研究显示，银杏叶提取物在人体内对CYP2C19有诱导作用，对CYP3A4有抑制作用，但诱导和抑制作用相抵消导致银杏叶提取物对伏立康唑的药代动力学无明显影响[7]。五酯片及其活性成分(五味子甲素和五味子醇乙)可通过抑制CYP2C19、CYP3A4活性，明显升高伏立康唑的血药浓度[6]。类黄酮化合物与伏立康唑一起使用时，可能会改变伏立康唑的药代动力学，可能需要调整剂量[8]。同时在上述数据库中检索中药对CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9的影响，检索时间为2000年2月至2020年2月收录的国内外论文，并进行文献资料总结，见表1。

4 讨论

肿瘤患者因自身防御功能下降、长期使用广谱抗菌药物、放化疗及糖皮质激素，是真菌感染的高危人群，而为增强免疫力和中西医结合以期发挥更好的抗肿瘤作用，肿瘤患者常同时服用多种中药或中成药，因此，伏立康唑与中药合用的机会增加，更易引起安全问题。本例患者出院后自行加服了灵芝孢子粉及麝香保心丸，之后伏立康唑血药谷浓度较第1次住院期间明显下降(由5.7 μg/ml降至0.3 μg/ml)，而停用上述药物后，患者血药谷浓度明显回升至6.2 μg/ml，并出现中枢神经系统和视觉异常等伏立康唑浓度相关的不良反应，与文献报道的当伏立康唑血药谷浓度>6 μg/ml时易发生中枢神经系统不良反应相符[30]。将剂量降低25%后不良反应消失，测血药谷浓度为2.4 μg/ml。对于肺曲霉病的治疗，当伏立康唑谷浓度约为2 μg/ml时，临床疗效最佳，且不良反应较少[30]。该给药方案治疗至患者出院，患者咳嗽好转，曲霉IgG抗体滴度降低，未再出现伏立康唑相关不良反应，且灵芝孢子粉、麝香保心丸的服用、停用与伏立康唑血药浓度的波动存在时间相关性。

表1 中药及中成药对CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9的影响

研究显示，灵芝三萜和多糖是灵芝的2种主要药理活性组分，曹方瑞[9]研究了灵芝总提取物(GLE)、灵芝三萜提取物(GLT)和灵芝多糖提取物(GLP)对人肝微粒体6种CYP同工酶活性的影响，发现GLE、GLT对CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9表现出抑制作用，而GLP对人肝微粒体的6种CYP酶抑制作用均不明显，因此，灵芝孢子粉与伏立康唑的相互作用使伏立康唑代谢减慢，从而使血药浓度升高，疗效增强。

麝香保心丸由麝香、蟾酥、人参提取物、苏合香、牛黄、肉桂、冰片等7味药材配伍而成。一项研究测定了麝香保心丸及其主要化学单体(麝香酮、睾丸酮、人参皂苷Rf、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1、龙脑、肉桂醛、酯蟾毒配基、华蟾毒配基、蟾毒灵)对肝药酶的影响，结果显示，麝香保心丸为CYP3A4的潜在诱导剂，其中酯蟾毒配基、华蟾毒配基和蟾毒灵对CYP3A4呈诱导作用,其他的单体在测试的浓度下都未显示出诱导作用[23]。Dai等[24]研究表明，蟾蜍他灵在肝脏中的代谢产物可激活CYP3A4的活性。酯蟾毒配基、华蟾毒配基、蟾毒灵、蟾蜍他灵是蟾酥的主要成分，蟾酥是麝香保心丸中的臣药，其在麝香保心丸对CYP3A4的诱导作用中起主要作用，可诱导CYP3A4活性，从而导致伏立康唑代谢加快，浓度下降。患者出院后同时服用灵芝孢子粉和麝香保心丸，两者对伏立康唑代谢的影响相反，但临床药师查阅文献未发现有关于两药合用对CYP活性影响的研究，药师推测麝香保心丸使伏立康唑血药浓度下降的程度更强，从而导致了患者此次病情复发。

其他中药如人参对人CYP3A4、CYP2C9活性无抑制作用，但其肠道菌代谢物原人参二醇、原人参三醇是人肝微粒体CYP3A4的强抑制剂[18]，合用可能造成伏立康唑血药浓度升高。枳实是血府逐瘀丸、柴胡舒肝丸、烂积丸等的主要成分，为CYP3A4的潜在诱导剂[25]，圣约翰草提取物可诱导CYP3A4、CYP2C19[15]，均可引起伏立康唑血药浓度降低。需要注意的是将单体中药制成复方制剂后对CYP的作用可能发生改变，白芍、制川乌都对CYP3A4具有明显的抑制作用，但制川乌与白芍配伍后可使CYP3A4酶活性明显增加[21]。丹参单药及丹参注射液对CYP2C19有较强的抑制作用,但不影响CYP3A4活性[28]，而复方丹参片可增加CYP3A4的活性[27]。甘草对CYP的抑制作用更常见，但口服甘草酸制剂可对肝和肠道的CYP3A4产生诱导作用[26]。食物也可能导致伏立康唑血药浓度波动，槲皮素广泛分布于多种中药及食物中，如槐米、菊花、绞股蓝、山楂、银杏叶等，体外研究显示，槲皮素是CYP3A4和CYP2C19的中度抑制剂[10]。葡萄柚汁可通过抑制CYP3A4增加伏立康唑的暴露[4]。临床中伏立康唑与这些中药或食物合用时也需关注相互作用的发生。

综上所述，伏立康唑因存在较大的个体内和个体间变异，其个体化用药必要性已为业界共识，目前除了严密的血药浓度监测外，缺少管理伏立康唑相互作用的指南。肿瘤患者往往用药种类较多，其中很多中药都能影响肝药酶的活性，临床上伏立康唑与这些药物合用时应调整用药剂量，以保障疗效及用药安全。