阿加曲班与低分子量肝素钙分别联合氯吡格雷治疗急性脑梗死合并下肢深静脉血栓患者的效果比较

聂晓芳，武艳姣

(洛阳市第一人民医院 急诊科，河南 洛阳 471000)

急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)是临床常见的心血管疾病之一，发病急骤，进展快，具有较高的致残率与死亡率。ACI常伴发不同程度的脑水肿且血液处于高凝状态，加之长期卧床、肢体制动易引发下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)。研究报道，ACI合并偏瘫患者DVT发生率高达50%以上[1]。目前，溶栓是治疗ACI的有效方法，但受经济因素、治疗时间窗的影响，多数患者错失溶栓机会，抗凝治疗成为首选方法。低分子量肝素钙是临床常用的预防血凝块形成的药物，主要用于治疗深部静脉血栓形成[2]。阿加曲班是一种新型凝血酶抑制剂，可直接抑制凝血酶，改善预后。与肝素钙相比，能否提高临床疗效需进一步验证。基于此，本研究探讨阿加曲班与低分子量肝素钙分别联合氯吡格雷治疗ACI合并下肢DVT患者的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年9月至2019年10月洛阳市第一人民医院收治的96例ACI合并下肢DVT患者。将接受低分子量肝素钙联合氯吡格雷治疗的48例患者纳入肝素钙组。将接受阿加曲班联合氯吡格雷治疗的48例患者纳入阿加曲班组。肝素钙组：男26例，女22例；年龄40～83岁，平均(59.65±8.54)岁；病程4～72 h，平均(30.22±8.85)h；合并高血压 9例，高脂血症4例，心血管疾病6例，糖尿病5例。阿加曲班组：男24例，女24例；年龄41～82岁，平均(61.23±9.11)岁；病程5～72 h，平均(32.11±9.11)h；合并高血压10例，高脂血症6例，心血管疾病5例，糖尿病4例。两组性别、年龄、病程、合并症类型比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 选例标准(1)纳入标准：①诊断为ACI，病程≤72 h，合并下肢DVT；②意识清醒，病情稳定。(2)排除标准：①短暂性脑缺血发作；②意识障碍；③进展性脑梗死；④其他急慢性严重疾病；⑤对阿加曲班、低分子量肝素钙、氯吡格雷过敏；⑥中途转变治疗方案。

1.3 治疗方法

1.3.1肝素钙组 入院后患者接受常规对症治疗，包括脑保护、改善循环、扩容、降压、降脂、降糖、脱水等。低分子量肝素钙(天津红日药业股份有限公司，国药准字H20000706)联合氯吡格雷(深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20000542)治疗。皮下注射低分子量肝素钙，每次5 000 U，每日1次，连用7 d。口服氯吡格雷，每次75 mg，每12 h口服1次，连续用药14 d。

1.3.2阿加曲班组 给予患者阿加曲班(天津药物研究院药业有限责任公司，国药准字H20050918)联合氯吡格雷治疗，第1、2天静脉泵入阿加曲班120 mg·d-1，25 mL·h-1，48 h不间断给药，第3～7天静脉泵入20 mg·d-1，25 mL·h-1，抗凝治疗结束后口服氯吡格雷，每次75 mg，每日1次，连续用药14 d。

1.4 观察指标

1.4.1临床疗效 根据症状、体征和美国国立卫生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评估疗效。显效，即症状和体征基本消失，NIHSS评分降低>90%；好转，即症状和体征好转，NIHSS评分降低45%～90%；进步，即症状和体征有所改善，NIHSS评分降低18%～44%；无效，即未达到上述标准。将显效、好转、进步计入总有效。

1.4.2血清学指标 分别于治疗前后采集静脉血3 mL，离心取上清液，采用酶联免疫吸附法检测血清和肽素、N末端脑钠素原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平。

1.4.3凝血功能 分别于治疗前后检测患者的血小板计数、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)。

1.4.4不良反应 记录治疗期间不良反应，包括结膜充血、牙龈出血、呼吸困难、恶心。

2 结果

2.1 临床疗效阿加曲班组治疗总有效率较肝素钙组高(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较(n，%)

2.2 血清和肽素、NT-proBNP水平治疗前，两组血清和肽素、NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清和肽素、NT-proBNP水平低于治疗前，阿加曲班组血清和肽素、NT-proBNP水平低于肝素钙组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清NT-proBNP、和肽素水平比较

2.3 血小板计数、APTT治疗前，两组血小板计数、APTT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血小板计数少于治疗前，两组APTT长于治疗前(P<0.05)；治疗后，阿加曲班组血小板计数少于肝素钙组，阿加曲班组APTT长于肝素钙组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血小板计数、APTT比较

2.4 不良反应肝素钙组发生结膜充血2例，牙龈出血2例，恶心1例；阿加曲班组发生结膜充血2例，牙龈出血1例，呼吸困难1例，恶心2例。阿加曲班组不良反应发生率[12.50%(6/48)]与肝素钙组[10.42%(5/48)]比较，差异无统计学意义(χ2=0.103，P=0.749)。

3 讨论

ACI是血小板功能异常、动脉血管硬化、血流动力学改变、高凝状态等多种因素所致的疾病，常伴发下肢DVT，增加治疗难度[3]。目前，临床主要采用抗血小板聚集药物治疗ACI，如氯吡格雷、阿司匹林等。针对ACI还需结合抗凝治疗。低分子量肝素钙是一种抗凝血酶Ⅲ依赖性抗血栓形成药，与普通肝素钠的药理作用基本相似，主要用于预防血凝块形成，防治深部静脉血栓形成[4-5]。阿加曲班是一种小分子凝血酶抑制剂，可直接与凝血酶结合抗血小板聚集，抑制纤维蛋白形成，发挥促纤溶的作用；阿加曲班可进入血栓内部与血栓内纤维蛋白凝血酶相结合，达到溶解血栓的效果[6-7]。本研究结果显示，阿加曲班组总有效率高于肝素钙组。这表明与低分子量肝素钙相比，阿加曲班与氯吡格雷联合的疗效更佳。NT-proBNP、和肽素是反映脑血管疾病情况的生物学指标。NT-proBNP为BNP裂解产物，在脑梗死患者体内呈高表达；和肽素是一种神经肽，脑组织受损时，其水平明显升高，与脑血管疾病的病情程度密切相关[8]。本研究发现，治疗后阿加曲班组血清NT-proBNP、和肽素水平低于肝素钙组。这提示血清NT-proBNP、和肽素水平降低可能是阿加曲班联合氯吡格雷治疗ACI患者的药理机制之一，但具体作用机制需要临床进一步探讨。ACI患者多处于卧床或昏迷状态，血流动力学异常变化，导致DVT风险升高。阿加曲班作为小分子物质，具有高选择性，可与凝血酶催化位点可逆性结合，进而发挥直接抑制凝血酶的作用。本研究发现，阿加曲班组血小板计数少于肝素钙组，APTT长于肝素钙组。这表明阿加曲班联合氯吡格雷可有效降低ACI合并下肢DVT患者的血小板计数，改变血流动力学情况，降低DVT风险。

与低分子量肝素钙相比，阿加曲班联合氯吡格雷治疗ACI合并下肢DVT患者的效果更好，有助于降低血清和肽素、NT-proBNP水平，改善血流动力学。