阿米卡星联合莫西沙星对耐多药肺结核的疗效

高燕，王业建，葛路路

(郑州市第六人民医院 结核病合并症科，河南 郑州 450000)

耐多药肺结核是指肺结核患者体内结核分枝杆菌至少同时对利福平和异烟肼产生耐药性，具有症状加重、痰菌持续呈阳性等特点[1-2]。调查显示，全球感染耐药结核菌的患者多达5 000万，发展为多耐药的患者占2/3，每年耐多药新发病例占肺结核的5%，我国每年有10万人新发耐多药肺结核，位居全球第二[3-4]。耐多药肺结核中结核分枝杆菌已经对利福平、异烟肼等多种常用的抗结核药物产生耐药性，故耐多药肺结核的治疗难度大，治疗时间长，患者需要长期用药，肝功能也在一定程度上受损。氟喹诺酮类及水溶性氨基糖苷类抗结核药物的疗效较好。本研究观察阿米卡星和莫西沙星联合化疗方案治疗耐多药肺结核患者的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年2月至2018年2月郑州市第六人民医院收治的150例耐多药肺结核患者。本研究经郑州市第六人民医院医学伦理委员会批准。患者和家属签署知情同意书。按随机数表法将患者分为对照组和观察组，各75例。对照组：男40例，女35例；年龄21～63岁，平均(35.89±5.41)岁；病程2～10 a，平均(3.73±1.11)a；耐3种药以上13例，耐3种药40例，耐2种药22例；双侧肺结核12例，右侧肺结核25例，左侧肺结核38例。观察组：男41例，女34例；年龄20～65岁，平均(36.68±4.41)岁；病程2～9 a，平均(3.56±1.03)a；耐3种药以上12例，耐3种药42例，耐2种药21例；双侧肺结核11例，右侧肺结核23例，左侧肺结核41例。两组性别、年龄、病程、耐药性、病灶分布情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①符合《临床治疗指南(结核病分册)》[5]中有关耐多药肺结核的诊断标准；②肺部发生病变；③对本次所选化疗药物敏感；④存在毁损肺、结核空洞等。(2)排除标准：①伴有肝、心、肾器质性病变；②伴有恶性肿瘤、艾滋病、自身免疫性疾病、造血系统疾病；③哺乳期或妊娠期妇女；④年龄<18岁。

1.3 治疗方法

1.3.1对照组 给予对照组患者标准化疗方案治疗，具体如下。强化期6个月，药物组成：丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、左氧氟沙星、对氨基水杨酸、卷曲霉素。巩固期18个月：对氨基水杨酸、左氧氟沙星、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺，每周用药6次。丙硫异烟胺肠溶片(辽宁康博士制药有限公司，国药准字H19983213)，每次250 mg，每日2次；对氨基水杨酸钠片(葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司，国药准字H23022478)，每次2 g，每日4次；吡嗪酰胺片(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020800)，每次1.5 g，每日1次；左氧氟沙星片[第一三共制药(北京)有限公司，国药准字H20000655]，每次0.5 g，每日1次；注射用卷曲霉素(上海抚生生物科技有限公司，国药准字H0209043)，使用氯化钠注射液溶解后，肌内注射，每次0.75 g，每日1次，4个月后改为每周2次。

1.3.2观察组 在对照组基础上，将左氧氟沙星和卷曲霉素替换为阿米卡星和莫西沙星进行治疗。硫酸阿米卡星注射液(重庆药友制药有限责任公司，国药准字H50021103)，每12 h肌内注射0.2 g。盐酸莫西沙星片(北京福元医药股份有限公司，国药准字H20183096)，每次0.4 g，每日1次。其余治疗措施同对照组。

1.4 观察指标

1.4.1痰菌转阴情况 分别在治疗2、6、12、18、24个月的月末采集患者3个肺泡灌洗液标本，1个用于抗酸杆菌培养，2个用于结核菌培养，记录转阴例数。

1.4.2肝功能 分别于治疗前后抽取患者空腹静脉血(清晨)5 mL，离心直径为100 cm，转速为3 500 r·min-1，离心时间为15 min，收集上清液，采用全自动生化仪(北京普朗新技术有限公司，PUZS 300A/X)检测患者总胆红素(total bilirubin，T-Bil)、门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)水平。正常参考值：T-Bil(3.4～17.1 μmol·L-1)、AST(0～40 U·L-1)、ALT(0～40 U·L-1)。

1.4.3病灶吸收情况 采用胸部X线检查病变范围，以所有病灶相加除以整个肺视野，为病变占比。评价标准：治疗后病变较治疗前吸收50%以上为显著吸收；治疗后病变较治疗前吸收33%～50%为吸收；治疗后病变较治疗前吸收不足33%为无改变；治疗后病变播散或扩大为恶化。X线病灶吸收率为显著吸收率与吸收率之和。

1.4.4空洞变化情况 采用胸部X线检查患者空洞改善情况。瘢痕愈合和阻塞愈合或者消失为闭合；治疗后X线显示空洞平均直径较治疗前缩小大于50%，为缩小，反之为无改变。空洞改善率为闭合率与缩小率之和。

2 结果

2.1 痰菌转阴情况治疗3、6个月，两组痰菌转阴率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12、18、24个月，观察组痰菌转阴率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗过程中痰菌转阴情况比较[n(%)]

2.2 肝功能治疗前，两组T-Bil、AST、ALT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组T-Bil、AST、ALT水平升高，观察组T-Bil、AST、ALT水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后肝功能比较

2.3 病灶吸收情况治疗后，对照组病灶显著吸收23例，吸收42例，无改变10例；观察组病灶显著吸收50例，吸收24例，无改变1例。观察组X线病灶吸收率[98.67%(74/75)]较对照组[86.67%(65/75)]高(χ2=8.907，P=0.003)。

2.4 空洞变化情况治疗后，对照组空洞闭合6例，空洞缩小59例，空洞无改变10例；观察组空洞闭合17例，空洞缩小56例，空洞无改变2例。观察组空洞改善率[97.33%(73/75)]较对照组[86.67%(65/75)]高(χ2=6.339，P=0.012)。

3 讨论

耐多药肺结核患者临床表现为胸闷、乏力、咳嗽、消瘦、发热等，目前缺乏能控制耐多药结核分枝杆菌的药物，治疗困难，痰菌转阴慢[6]。耐药的原因为患者缺乏对药物的正确认识，在症状减轻或短期治疗后私自停药，中断治疗疗程，或中断药物后症状加重又开始服药，治疗不连续，从而产生了耐药性[7]。可能的耐药机制为药物作用下，结核分枝杆菌产生多形态的基因型改变，产生了适合在机体生存的耐药性变异[8]。丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、左氧氟沙星、对氨基水杨酸、卷曲霉素为治疗耐多药肺结核的标准化疗方案中的药物。丙硫异烟胺对结核杆菌有较强的杀灭和抑制作用，吡嗪酰胺主要杀灭分枝杆菌，左氧氟沙星为广谱抗菌药。对氨基水杨酸竞争性抑制叶酸的合成，从而抑制结核分枝杆菌的生长繁殖。卷曲霉素为多肽复合物，可抑制结核分枝杆菌。以上各种药物联合可减轻患者的症状。

莫西沙星为广谱抗菌药，属于氟喹诺酮类抗生素，具有半衰期长、不易产生革兰阳性菌耐药、抗菌活性强、安全性高等特点[9]。莫西沙星能够抑制结核分枝杆菌旋转酶，阻碍其DNA复制过程，使结核分枝杆菌死亡和分解[10]。莫西沙星可透过巨噬细胞的细胞膜杀死结核分枝杆菌。阿米卡星为氨基糖苷类抗菌药，对敏感菌引起的感染的效果显著，可促进痰菌转阴和病灶吸收。阿米卡星可对细菌核糖体所在的30S亚单位产生抑制作用，抑制细菌蛋白质合成，使细菌难以繁殖[11]。莫东军等[12]用莫西沙星联合常规抗结核药治疗耐多药肺结核患者，发现莫西沙星组患者痰转阴率、疗效、空洞缩小闭合率高于对照组，不良反应发生率低于对照组。王德志等[13]运用莫西沙星联合阿米卡星治疗耐多药肺结核患者后发现，治疗组痰菌转阴率高于对照组。本研究结果显示，观察组治疗后痰菌转阴率高于对照组。这表明采用阿米卡星和莫西沙星联合化疗方案治疗耐多药肺结核可提高痰菌转阴率。观察组治疗后T-Bil、AST、ALT水平低于对照组，说明阿米卡星和莫西沙星联合化疗方案对肝脏的影响较小。观察组X线病灶吸收率和空洞改善率均高于对照组。这表明上述方案的效果较好，能够提高病灶吸收率，改善空洞情况。

综上所述，阿米卡星和莫西沙星联合化疗方案治疗耐多药肺结核患者，可提高患者痰菌转阴率、病灶吸收率和空洞改善率，降低肝脏受损程度。