替加环素联合注射用头孢哌酮舒巴坦钠治疗碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌所致医院获得性肺炎患者的效果

杨建辉，孟园园

(河南省人民医院 a.药学部;b.感染性疾病科，河南 郑州 450000)

鲍曼不动杆菌(Acinetobacter Baumannii，AB)是医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)的主要病原菌之一，严重威胁患者健康[1]。近年来，随着免疫抑制剂及广谱抗菌药物的广泛使用，AB耐药问题日趋严重，尤其是碳青霉烯类耐药AB(carbapenem-resistant AB，CRAB)逐渐增加，CRAB所致HAP的临床治疗极为棘手。由于AB耐药形势严峻，联合用药已逐渐成为主要治疗方式。替加环素、注射用头孢哌酮舒巴坦钠均为治疗多重耐药AB常用的敏感药物[2]。本研究探讨替加环素联合注射用头孢哌酮舒巴坦钠治疗CRAB所致HAP患者的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年12月至2020年3月河南省人民医院收治的84例CRAB所致HAP患者。按随机数表法将患者分为对照组(42例)和观察组(42例)。本研究经医院医学伦理委员会审核通过。患者及家属签署知情同意书。对照组：女19例，男23例；年龄50～84岁，平均(69.38±6.51)岁；病程4～18 d，平均(8.96±2.03)d；体质量指数(body mass index，BMI)18～28 kg·m-2，平均(22.27±1.85)kg·m-2。观察组：女17例，男25例；年龄47～86岁，平均(70.05±7.13)岁；病程4～21 d，平均(9.26±2.29)d；BMI 18～28 kg·m-2，平均(22.50±2.06)kg·m-2。两组性别、年龄、病程、BMI比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准(1)纳入标准：①符合CRAB感染及HAP诊断标准[3-4]；②肺部影像学可见渗出、实变、空洞等改变；③治疗依从性良好。(2)排除标准：①合并其他致病菌感染；②近期接受免疫治疗或糖皮质激素治疗；③粒细胞缺乏病史；④药敏试验提示多重耐药AB呼吸道定植；⑤妊娠期、哺乳期女性；⑥凝血功能异常；⑦对本研究药物过敏。

1.3 治疗方法

1.3.1对照组 给予患者止咳、化痰等常规治疗。将注射用头孢哌酮舒巴坦钠(辽宁药联制药有限公司，国药准字H20056874)溶于生理盐水中静脉滴注，每次3 g，每日2次。治疗2周。

1.3.2观察组 于与对照组相同治疗的基础上加用替加环素(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20123394)，初始剂量为每次100 mg，维持剂量为每次50 mg，每12 h静脉滴注1次，滴注时间30～60 min。治疗2周。

1.4 观察指标

1.4.1细菌清除率 治疗后病灶部位无原病原体及新生病原体为清除；治疗后病灶部位有原病原体为未清除；治疗后病灶部位无原病原体，有新生病原体为替换；治疗后病灶部位无原病原体，有新生病原体，且伴感染症状为再感染。

1.4.2病情严重程度 分别于治疗前后采用急性生理与慢性健康评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)、临床肺部感染评分(clinical pulmonary infection score，CPIS)评估患者的病情，评分越高，病情越严重。

1.4.3炎症因子 分别于治疗前后抽取患者空腹静脉血3 mL，离心5 min，转速为3 000 r·min-1，离心半径5 cm，取血清，以酶联免疫吸附法检测C反应蛋白(C reactive protein，CRP)、白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)水平，以双抗夹心免疫化学发光法检测降钙素原(procalcitonin，PCT)水平，试剂盒购自英国Abcam公司。

1.4.4凝血功能 分别于治疗前后检测凝血功能，包括凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)，采用ACLTOP 300CTS全自动型血凝检测分析仪检测。

1.4.5疗效 参照《抗菌药物临床试验技术指导原则》[5]评估疗效：症状与体征完全消失，实验室检查结果正常为显效；症状与体征基本消失，实验室检查结果基本正常为有效；未达到上述标准为无效。将显效、有效计入总有效。

2 结果

2.1 细菌清除率对照组清除24例，未清除8例，替换5例，再感染5例；观察组清除34例，未清除4例，替换2例，再感染2例。观察组细菌清除率[80.95%(34/42)]较对照组[57.14%(24/42)]高(χ2=5.570，P=0.018)。

2.2 APACHE Ⅱ、CPIS治疗前，两组APACHE Ⅱ、CPIS比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组APACHE Ⅱ、CPIS低于治疗前，观察组APACHE Ⅱ、CPIS低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后APACHE Ⅱ、CPIS比较分)

2.3 炎症因子治疗前，两组血清CRP、PCT、LTB4水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清CRP、PCT、LTB4水平低于治疗前，观察组血清CRP、PCT、LTB4水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清炎症因子水平比较

2.4 凝血功能治疗前，两组血清PT、APTT、Fib水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组PT、APTT长于治疗前，观察组PT、APTT长于对照组(P<0.05)；治疗后，两组Fib水平低于治疗前，观察组Fib水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后凝血功能比较

2.5 疗效治疗后，对照组显效14例，有效17例，无效11例；治疗后，观察组显效19例，有效20例，无效3例。观察组治疗总有效率[92.86%(39/42)]较对照组[73.81%(31/42)]高(χ2=5.486，P=0.019)。

3 讨论

AB属于条件致病菌，AB感染居医院获得性感染的第4位[6]。近年来，随着广谱抗生素、免疫抑制剂的广泛应用及侵入性操作的增加，多重耐药AB感染率呈现逐年升高的趋势。碳青霉烯类抗生素是既往治疗AB感染的首选药物，但随着广泛应用，CRAB逐渐增多。

目前，临床治疗AB有效的药物主要有三代与四代头孢菌素、β-内酰胺类、氨基糖苷类、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂等药物。注射用头孢哌酮舒巴坦钠属于复合制剂。头孢哌酮为第三代头孢菌素，舒巴坦为广谱酶抑制剂，可强力抑制AB所产生的β-内酰胺酶，二者复合应用可对AB产生协同抗菌的作用[7]。目前临床将头孢哌酮舒巴坦作为治疗多重耐药AB肺炎的首选药物。替加环素属于甘氨酰环素类药物，主要穿过AB外膜进入细胞质内，结合核糖体中亚硫酸基，阻断肽链延长，抑制细菌蛋白质合成，发挥抑制效果[8]。本研究结果显示，观察组治疗总有效率、细菌清除率高于对照组，治疗后观察组APACHE Ⅱ、CPIS低于对照组。这表明替加环素联合注射用头孢哌酮舒巴坦钠治疗CRAB所致HAP患者，可提高病原菌清除率，疗效显著。CRP、PCT、LTB4均在炎症反应过程中发挥重要作用，与肺部感染的发生、发展密切相关[9]。因此，检测上述指标有利于评估抗菌药物的效果及对预后的影响。在本研究中，观察组治疗后血清CRP、PCT、LTB4水平低于对照组。这表明替加环素联合注射用头孢哌酮舒巴坦钠能够降低CRAB所致HAP患者的血清炎症因子水平。

凝血功能障碍是替加环素与注射用头孢哌酮舒巴坦钠的主要不良反应之一。本研究结果显示，两组治疗后PT、APTT长于治疗前，Fib水平低于治疗前。这提示替加环素与注射用头孢哌酮舒巴坦钠均可诱发凝血功能障碍。注射用头孢哌酮舒巴坦钠引起凝血功能异常的机制主要为：头孢哌酮结构中具有N-甲基硫代四唑基团，其代谢会消耗维生素K，且主要经胆道排泄，可能引起肠道菌群失调，影响维生素K的合成，进而影响维生素K相关凝血因子的合成[10]。替加环素主要以药物原型的形式经胆道排出，抑制肠道正常菌群；替加环素与四环素具有相似的分子结构，可能结合肝细胞核糖体某些位点，干扰Fib合成[11]。本研究中，观察组治疗后PT、APTT长于对照组，Fib水平低于对照组。这提示替加环素联合注射用头孢哌酮舒巴坦钠可加重凝血功能障碍。因此，治疗期间需严密监测凝血功能。

综上可知，替加环素联合注射用头孢哌酮舒巴坦钠治疗CRAB所致HAP患者，可提高病原菌清除率，降低血清炎症因子水平，但会诱发并加重凝血功能障碍。