扩张型心肌病患者血清趋化素、肾上腺髓质素前体中间段及生长分化因子-15水平及意义

刘军友，张亚豪，刘鹏辉，何飞

(郑州大学第一附属医院 心内科，河南 郑州 450052)

血清趋化素、肾上腺髓质素前体中间段(mid-regional fragment of pro-adrenomedullin，MR-ProADM)及生长分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15)是心血管疾病新的生物标志物，与心血管疾病的发生、进展有关[1]。趋化素、MR-ProADM及GDF-15在扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)中的作用机制不明，在DCM诊断中的参考价值也不明确。本研究旨在探讨趋化素、GDF-15及MR-ProADM在DCM中的水平变化及意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2019年8月至2020年8月于郑州大学第一附属医院心内科住院治疗的65例DCM患者，纳入DCM组。另选取年龄及性别相匹配的健康者60名作为对照组。研究对象自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.2 纳入标准和排除标准(1)纳入标准：符合2016年欧洲心脏病协会关于心肌及心包疾病工作组报告中DCM的诊断标准[2]。(2)排除标准：①先天性心脏病；②发热；③严重高血压；④脑梗死急性期；⑤结缔组织病；⑥恶性肿瘤；⑦严重肝、肾损伤；⑧重症感染；⑨急性心肌梗死；⑩大动脉炎；肌炎；精神疾病。

1.3 资料收集于清晨空腹状态下采集肘静脉血，离心收集血清。检测肌酐、血常规、肝功能、脑利尿钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)等指标。采用酶联免疫吸附法测定血清趋化素、MR-ProADM、GDF-15水平，试剂盒购自河南鼎瀚生物技术有限公司，严格按试剂盒说明书操作。研究对象均接受心脏彩超检查，测定左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)等。

2 结果

2.1 临床指标两组男性占比、年龄、吸烟史、饮酒史、血红蛋白比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，DCM组肌酐、尿酸、BNP、趋化素、MR-ProADM及GDF-15水平较高，LVEDD、左房直径较大，LVEF较低(P<0.05)。见表1。

表1 DCM组及对照组基本临床特征及化验、超声指标比较

2.2 趋化素、MR-ProADM、GDF-15之间的相关性Pearson相关分析结果显示，趋化素与MR-ProADM呈中度正相关(r=0.572，P<0.001)，趋化素与GDF-15呈中度正相关(r=0.590，P<0.001)，MR-ProADM与GDF-15呈中度正相关(r=0.545，P<0.001)。

2.3 趋化素、MR-ProADM、GDF-15、BNP辅助诊断DCM的价值借助ROC曲线得到趋化素、MR-ProADM、GDF-15、BNP辅助诊断DCM的最佳截断值分别为72.56 μg·L-1、357.4 ng·L-1、1 135.2 ng·L-1、538 μg·L-1，相应的约登指数、曲线下面积、95% CI见表2，ROC曲线见图1。

表2 血清趋化素、MR-ProADM、GDF-15、BNP辅助诊断DCM的价值

图1 血清趋化素、MR-ProADM、GDF-15、BNP预测DCM的ROC曲线

3 讨论

DCM的心脏超声表现为心肌重构，而心肌重构会进一步加重心力衰竭。在心肌原发损伤和心肌重构的过程中，多种神经体液因子水平异常升高。炎症因子趋化素、神经激素MR-ProADM以及GDF-15水平在心血管疾病中升高[1]。有研究表明，趋化素在小鼠脂肪组织中高表达并可调节脂肪细胞分化，故确定趋化素是一种脂肪因子[3-4]。一项探讨小鼠心肌细胞活性与趋化素相关途径关系的研究结果表明，趋化素以剂量和时间依赖的方式直接诱导培养的心肌细胞凋亡，与细胞凋亡有关的Thr308处蛋白激酶B磷酸化过程被趋化素抑制[5]。细胞凋亡是一种严格调控细胞死亡的过程，在各种心血管疾病中发挥着重要作用，如心肌梗死、再灌注损伤和心力衰竭[6]。趋化素水平与炎症反应程度呈正相关，会导致心功能不全[7]。在本研究中，DCM组趋化素水平较对照组高。这反映了DCM患者体内炎症反应活跃，心肌细胞坏死、凋亡较多。ROC曲线显示趋化素对DCM的辅助诊断价值较高。

肾上腺髓质素(adrenomedullin，ADM)最初是从肾上腺嗜铬细胞瘤中分离出的52个氨基酸组成的多肽，具有扩张血管、利尿利钠、降低血压的作用[8]。多种心血管疾病(心力衰竭、高血压、冠心病等)患者的ADM水平明显升高[9]。心力衰竭时，室壁张力的增加促进ADM释放，ADM在体液、电解质稳态及心肾调节中发挥了重要的作用[10]。ADM本身不稳定，半衰期短，但MR-ProADM的稳定性良好，与ADM水平成线性相关[11]。通过检测MR-ProADM水平可以反映血清ADM水平。在本研究中，DCM组MR-ProADM水平较对照组高，MR-ProADM对DCM的辅助诊断价值也较高。

GDF-15是转化生长因子β超家族的重要成员之一，为一种重要的分泌性应激蛋白，参与多种器官组织损伤修复及细胞生长分化过程[12]。本研究结果显示，DCM组GDF-15水平高于对照组。ROC曲线提示，GDF-15水平对DCM的辅助诊断价值较高。GDF-15水平升高反映心脏负荷较重，心肌重构过程较快。在压力超负荷状态(血管紧张素Ⅱ依赖性)下，心肌细胞合成和分泌GDF-15增加，GDF-15刺激炎症因子释放，促进心肌细胞外基质中的胶原蛋白合成和沉淀，参与心肌纤维化和心肌重构[13]。

心脏磁共振及尸检提示，DCM患者心肌重构、心腔扩大、心室壁变薄，正常心室肌细胞坏死、凋亡，纤维结缔组织增生[14]。心肌重构加速正常心肌细胞凋亡，炎症细胞、成纤维细胞聚集，加重心力衰竭，左心室前负荷增加，舒张期心室张力增加，进一步释放GDF、趋化素、ADM等，促进胶原纤维沉积，导致心肌重构进入恶性循环。

在DCM患者中，趋化素、MR-ProADM、GDF-15水平升高。检测上述指标有助于辅助诊断DCM。趋化素、MR-ProADM、GDF-15相互之间呈中度正相关，这表明其可能共同参与了DCM的发病过程。本研究为横断面回顾性研究，样本量较少，结果可能存在偏倚，需要多中心大样本的前瞻性研究进一步证实上述结果。