速效救心丸治疗急性冠状动脉综合征疗效和安全性的系统评价*

林泉 ，徐凤芹 ，马晓娟 ，张淼 ，李丹丹 ，殷惠军

（1.中国中医科学院西苑医院，北京 100091；2.中国中医科学院研究生院，北京 100700）

急性冠状动脉综合征（ACS）是由急性心肌缺血引起的一组临床综合征，主要病理机制是冠状动脉易损斑块破裂或溃疡合并血栓形成和（或）血管痉挛，引起冠状动脉狭窄程度急剧加重或急性闭塞[1]，ACS属临床上的危重急症，西医治疗取得了较好的疗效，但ACS发病率和病死率仍逐年升高，并呈年轻化趋势[2]。《中国心血管病报告2018》[3]显示，中国急性心肌梗死（AMI）患者约250万，2002—2016年AMI病死率总体仍不断上升。ACS严重危害人类健康，如何更为有效地治疗ACS，减轻临床症状，降低发病率和病死率，面临严峻挑战。ACS属于中医“胸痹”“真心痛”范畴，中医药在胸痹治疗中积累了丰富的临床经验，有着良好的临床疗效。速效救心丸有行气活血，祛瘀止痛功效[4]，作为一种传统中药，被广泛用于ACS的治疗。既往研究表明速效救心丸能够缓解心绞痛，作用与硝酸甘油相似[5]。除此之外，还能够抑制炎症反应，改善心功能，降低ACS患者临床终点事件发生率等[6]。目前已有多项随机对照试验（RCT）研究结果支持速效救心丸治疗ACS的有效性，但其研究质量参差不齐，某些疗效问题仍然存在争议。本研究旨在对速效救心丸治疗ACS的疗效及安全性进行系统评价，以期为临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 RCT。

1.1.2 研究对象 ACS（不稳定性心绞痛、急性心肌梗死）患者，诊断标准参照中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会制定的2007年《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[7]和2010年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[8]。

1.1.3 干预措施 1）治疗组为速效救心丸联合常规西药治疗。2）对照组为常规西药治疗，或常规西药治疗联合安慰剂。3）西药常规治疗包括抗血小板药物、他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂（ACEI或ARB）、硝酸酯类药物或其他相关药物。

1.1.4 结局指标 临床终点事件发生率、临床总有效率、心电图疗效、C反应蛋白（CRP）。临床终点事件包括心源性死亡、非致命性心肌梗死、因缺血行再次血运重建、因心绞痛发作再入院、缺血性脑卒中和急性心力衰竭发作。

1.1.5 文献语言 限定为中文和英文。

1.2 排除标准 重复发表或同一研究；数据有误或不全；专家评论、误诊报告、编辑意见、会议通知等宣传类文体；关于速效救心丸的动物实验、体外细胞实验等基础研究；非RCT、系统综述或Meta分析。

1.3 检索策略 计算机检索MEDLINE、EMbase、Cochrane Library、中国知网数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）和万方数据库（WanFang Data），搜集速效救心丸治疗ACS的相关RCT，检索时限均为从2009年1月1日—2019年7月15日。同时，通过Google学术搜索在互联网查找相关文献补充检索。

检索采用主题词与自由词相结合的方式进行。中文检索词包括“速效救心丸”“急性冠脉综合征”“心肌梗死”和“不稳定心绞痛”；英文检索词包括“Suxiao jiuxin pill”“Suxiao jiuxin wan”“acute coronary syndromes”“myocardial infarction”和“unstable angina”。

中文检索式：#1“速效救心丸”；#2“急性冠脉综合征”或“心肌梗死”或“不稳定心绞痛”；#3“随机对照试验”或“对照”或“随机”或“试验”；#4#1 和 #2和#3。

英文检索式：#1“Suxiao jiuxin pill”OR“Suxiao jiuxin wan”；#2“acute coronary syndromes”OR“myocardial infarction”OR“unstable angina”；#3“randomized controled trials”OR“random”OR“control”OR“trial”；#4#1 and#2 and#3。

1.4 文献筛选及资料提取 由2位评价员根据纳入和排除标准独立筛选文献、提取资料，而后交叉核对，如遇分歧，则讨论解决或交由第3方协助裁定，缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。

1.5 质量评价 纳入研究的方法学质量采用Cochrane协助网偏倚风险评估工具[9]进行评价。Cochrane偏倚风险评估包括随机序列的产生、分配隐藏、受试者及研究人员的盲法、结局评价盲法、数据完整性、选择性报告和其他偏倚7个条目，对于每一个条目，分为3个风险等级：低风险（Low risk）、未确定或尚未提供足够信息（Unclear risk）和高风险（High risk）。由两人独立对纳入研究进行质量评价，对有争议的文献由第3人进行评价后通过讨论求得统一。

1.6 统计学分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）为效应指标，连续型资料采用标准化均数差（SMD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%置信区间（CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合 I2定量判断异质性的大小[10]。若 P＞0.1，I2＜50%，则认为各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.1，I2≥50%，则认为各研究结果间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，必要时进行亚组分析。发表偏倚采用失安全系数法定量分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果 电子检索共检索出相关文献406 篇：PubMed（n=1）、EMbase（n=2）、The Cochrane Library（n=1）、CNKI（n=50）、WanFang Data（n=251）、VIP（n=101），通过其他资源补充获得相关文献0篇。查重后共获得文献220篇，根据题目和摘要筛出文献37篇，根据文献纳入和排除标准阅读全文后，最终纳入11篇[6，11-20]临床研究文献，共1 296例患者。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程和结果Fig.1 Literature screening process and results

2.2 纳入研究的基本特征 根据文献纳入标准，最终纳入研究的文献数量为11篇。11项研究均为中文文献，均在中国实施，均为已发表的论文，纳入的研究组间基线均衡性良好。共纳入1 296例患者，其中脱落8例患者，治疗组共计655例患者，脱落5例患者，对照组共计641例患者，脱落3例患者。纳入研究的样本量范围为60～289例，药物治疗时间范围为2～24周。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Basic information of the icluded studies

2.3 纳入文献质量 Cochran协助网偏倚风险评估：1）随机序列的产生：11项研究均提及“随机”字样，其中有 5 项[6，11-13，18]研究描述了具体的随机方法。2）是否采用分配方案隐藏：11项研究均未具体描述是否对随机分配方案进行隐藏。3）实施偏倚：2项[6，17]研究描述了对研究者和受试采用盲法，其余9项[11-16，18-20]研究未具体描述是否对研究者和受试采用盲法。4）测量偏倚：11项研究均未具体描述是否对研究结局进行盲法评价。5）数据结果是否完整，是否有随访偏倚：9项[11-14，16-20]研究均无病例缺失，其余2项[6，15]研究有病例脱落与退出，其中1项[6]研究存在高风险。6）是否存在选择性报告偏倚：11项研究结局指标均报告完全。7）是否对其他偏倚来源进行描述：11项研究均未描述。结果见图2、3。

图2 偏倚风险图Fig.2 Risk of bias map

图3 偏倚风险总结图Fig.3 Summary of risk of bias

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床终点事件发生率 有4项[6，11，16，18]研究比较了临床终点事件发生率，进行异质性检验P=0.58，I2=0%，说明同质性较好，使用固定效应模型。4项研究合并效应量 RR=0.43，95%CI（0.29，0.64），合并效应量的检验 Z=4.15，有统计学意义（P＜0.000 1）。其中两项[6，18]研究服用速效救心丸同时合并经皮冠状动脉介入治疗（PCI），两项[11，16]研究未合并 PCI 治疗，对其进行亚组分析显示，合并PCI组和未合并PCI组的临床终点事件发生率均为治疗组低于对照组[RR合并PCI=0.47，95%CI（0.27，0.84），P=0.01；RR不合并PCI=0.39，95%CI（0.22，0.68），P=0.001]。4项研究的疗程分别为 2 周[16]、4 周[11]、4 周[18]、24 周[6]，对疗程为4周的两项研究进行合并分析，结果显示治疗组的临床终点事件发生率低于对照组 [RR=0.32，95%CI（0.16，0.65），P=0.002]，不能进行合并分析的疗程为2周、24周的两个研究结果均显示：治疗组的临床终点事件发生率低于对照组（P＜0.05），提示各组不同疗程不影响Meta分析的结局指标。结果提示使用速效救心丸联合常规西药治疗ACS患者可以减少临床终点事件发生，优于单纯的常规西药治疗。见图4。

图4 临床终点事件发生率森林图Fig.4 Forest plot of the incidence of clinical endpoints

2.4.2 临床总有效率 有 6 项[11-12，14，16，19-20]研究比较了临床总有效率，进行异质性检验P=0.48，I2=0%，说明同质性较好，使用固定效应模型。6项研究合并效应量RR=1.19，95%CI（1.12，1.26），合并效应量的检验 Z=5.96，有统计学意义（P ＜0.000 01），结果提示使用速效救心丸联合常规西药治疗ACS患者可以提高临床总有效率，优于单纯的常规西药治疗。见图5。

图5 临床治疗总有效率森林图Fig.5 Forest plot of the total effective rate of clinical treatment

2.4.3 心电图疗效 有3项[13，14，20]研究比较了心电图疗效，进行异质性检验P=0.18，I2=42%，说明同质性较好，使用固定效应模型。3项研究合并效应量RR=1.29，95%CI（1.14，1.46），合并效应量的检验Z=4.07，有统计学意义（P＜0.000 1），结果提示使用速效救心丸联合常规西药治疗ACS患者可以提高临床心电图疗效，优于单纯的常规西药治疗。见图6。

图6 心电图疗效森林图Fig.6 Forest plot of the ECG effective rate

2.4.4 CRP 有 6 项[6，13，15，17-19]研究比较了 CRP 的治疗效果，进行异质性检验P≤0.1，I2=89%，说明同质性较差，使用随机效应模型。6项研究合并效应量SMD=-0.55，95%CI（-1.09，-0.01），合并效应量的检验Z=2.00，无统计学意义（P=0.05）。结果提示使用速效救心丸联合常规西药治疗ACS患者在降低CRP水平与单纯常规西药治疗相比无显著统计学差异。见图7。

图7 C反应蛋白森林图Fig.7 Forest plot of the C-reactive protein

2.5 安全性评价 共有 8 项[6，11-12，14，16，18-20]研究报告药物安全性指标，包括血尿常规、肝肾功能、电解质，血脂、血糖、心率、心律、血压等，其中 6 项[6，14，16，18-20]研究报告无明显不良反应，另两项[11-12]研究报告服用速效救心丸过程中出现胃部不适、恶心症状，合并RR=1.68，95%CI（0.09，30.38），无统计学意义（P=0.73）。见图 8。

图8 安全性评价森林图Fig.8 Forest plot of the incidence of adverse reactions

2.6 发表偏倚分析 本次Meta分析4个结局指标纳入研究数最多的仅6个，不适合作漏斗图，故计算失安全系数以定量分析发表偏倚情况。结果显示，临床终点事件发生率、临床总有效率和CRP发表偏倚的可能性较小；而心电图疗效存在发表偏倚，导致分析结果缺乏稳定性。见表2。

表2 失安全系数表Tab.2 Fail safe factor table

3 讨论

本系统评价共纳入11个RCT，1 296例患者。Meta分析结果显示，治疗组的临床终点事件发生率显著低于对照组，临床总有效率和心电图疗效均显著高于对照组，且差异有统计学意义。在CRP和不良反应发生率方面，两组差异无统计学意义。说明与单纯常规西药治疗相比，速效救心丸联合常规西药治疗能有效缓解ACS患者的临床症状、改善心电图疗效和降低临床终点事件的发生率，且具有较好的安全性。

冠心病在中医属“胸痹、真心痛”范畴，本虚标实、虚实夹杂，ACS属冠心病急症，发作期以标实为主，历代医家多认为疼痛的发生是由于血脉不通、不通则痛，主要病理机制是心脉瘀阻[21]，治则以通为用。速效救心丸[22]主要由川芎和冰片组成，川芎辛温，入肝胆经，活血止痛，行气开郁，为“血中之气药”，活血且能调畅气机；冰片辛苦凉，入心肺经，开窍醒神，辛散止痛，《本草经疏》曰其：“性善走窜开窍，无往不达。”川芎、冰片两药合用，相得益彰，共奏理气活血止痛之功。现代药理学研究表明，川芎中所含川芎嗪[23]可以增加冠状动脉血流量，降低动脉压及冠状动脉阻力，同时川芎还能抑制血小板聚集，预防血栓形成[24]；冰片则具有抗血栓形成、改善缺血再灌注损伤、减轻炎症反应作用[25]。基础研究表明速效救心丸可以减轻缺血损伤期间线粒体损伤[26]、减轻细胞凋亡[27]和促进心肌细胞修复[28]，同时在动脉粥样硬化中具有免疫调节作用，可改善动脉粥样硬化的免疫和炎症反应[29]。

本研究提示与单纯常规西药治疗相比，速效救心丸联合常规西药治疗能降低临床终点事件的发生率，且亚组分析显示，是否合并PCI治疗和疗程的长短对Meta分析的结果无明显影响，说明降低临床终点事件的发生率是速效救心丸本身的疗效，提示其可能改善ACS患者的预后。CRP能反映机体的炎症状态，是冠心病发生发展的重要危险因素[30]，可以作为患者心血管疾病预后评估的重要指标。Meta分析结果显示，合并后两组差异无统计学意义，提示尚不能认为速效救心丸联合常规西药治疗ACS患者在降低CRP水平优于单纯常规西药治疗，还需进一步研究来分析与评价。

本系统评价的局限性：1）纳入的大部分原始研究存在方法学质量的问题，存在较大偏倚风险，可能降低Meta分析结果的可靠性。2）纳入研究数较少，一些阴性结果研究可能未发表，可能存在发表偏倚，导致Meta分析结果缺乏稳定性。

综上所述，当前证据表明，速效救心丸可通过提高ACS患者的临床总有效率、心电图疗效和降低临床终点事件的发生率，从而减轻患者的临床症状，改善患者的预后，且安全性好。受纳入研究质量和数量所限，上述结论仍需开展更多高质量的多中心随机双盲安慰剂对照试验，并加强对预后的随访来加以验证。