中医药治疗缺血性视神经病变的文献质量评价

龙思羽，王影，廖星

缺血性视神经病变（ischemic optic neuropathy，ION）指视盘至视交叉之间视神经的营养血管发生急性循环障碍[1]，是导致50岁以上人群视力严重下降或失明的主要原因之一[2-3]。临床主要治疗药物[4]包括糖皮质激素、复方樟柳碱注射液等。但有研究[5-7]表示，高剂量的糖皮质激素治疗不仅不能改善ION患者的视功能，而且可能会产生血压升高、血糖波动、库欣综合征等副作用。近年来，中医药对ION的疗效逐渐被证实，且相较于西医常规疗法，具有个体化针对性治疗的优点[8]。目前ION相关治疗指南中并无具体的中医疗法干预措施[4]，因此本项研究进行相关文献现状分析和质量评价，以探索中医药疗法治疗该病是否具有可靠的循证依据，以期为临床治疗提供借鉴。

1 对象与方法

1.1 检索对象与策略

检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、中国知网数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库（Wan-Fang）。检索时间2009年1月—2019年8月。通过咨询临床专家和文献检索人员，针对每个数据库制定详细的检索策略。主要原则是每个库的主题词与自由词相结合的方式进行检索。以“缺血性视神经病变”“中药”“针灸”“中成药”和“ischemic optic neuropathy”“Traditional Chinese Medicine”“acupuncture”“Chinese patent medicine”等作为主题词结合对应的自由词及治疗相关的药物名作为关键词。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1纳入标准（1）研究类型：为系统评价相关文献质量情况，所有符合条件的研究都将被纳入，包括临床试验、队列研究、病例系列、病例报告、系统评价。（2）研究对象：凡是研究中明确提及被诊断为ION疾病的患者。（3）干预措施：不论对照组的用药情况，只要治疗组为针刺、中药复方以及中成药（单用或联合常规治疗）的研究均纳入。根据相关指南[4]和教材[9]，常规治疗包括糖皮质激素、营养神经药物、改善循环药物、降眼压治疗、对因治疗全身性疾病等。

1.2.2排除标准（1）重复发表或数据相似的文献。（2）干预措施报告不明的文献。

1.3 文献筛选与数据提取

将所有数据库相关题录下载导入NoteExpress文献管理软件（版本号：3.2.0.7276）并去除重复文献。根据研究设计的纳排标准，由2名研究人员独立进行两轮文献筛选和数据提取，并核对结果，若此结果在讨论后仍存在分歧，则由具有相应评判能力的第三方裁决。本研究提取的数据包括样本含量、试验对象、干预措施、结局指标、研究类型、不良反应报告6项内容，并制作相应的资料提取表格。

1.4 文献质量评价方法

不同的研究将采用不同的方法学质量工具进行评价，随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、非随机对照试验（non randomized controlled trial，NRCT）、队列研究、病例系列、病例报告、系统评价将依次采用Cochrane偏倚风险评估工具[10]、MINORS评价工具[11]、纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）[12]、IHE评价工具[13]、JBL评价工具[14]、AMSTAR2[15]。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

所有题录下载导入NoteExpress，共1810条，去重193条，余1617条。审阅标题和摘要后排除题录1509条，阅读全文后排除文献108篇，其中陆勤康等[16-17]的文章来自同一研究，故保留了最近的文献[17]；余洪华等[18-19]、朱成义等[20-21]及史春等[22-23]文章为重复文献，故各只纳入一篇[19,21,23]，最终纳入50篇文献[17,19,21,23-69]，52项研究（图1）。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征

2.2.1研究对象 研究对象以前部缺血性视神经病变（anterior ischemic optic neuropathy，AION）为主，共24项，占46.15%。其他依次为ION（19项）、非动脉炎性前部缺血性视神经病变（non-arterial inflammatory anterior ischemic optic neuropathy，NAION）（9项），各占36.54%和17.31%（图2）。

2.2.2干预措施 干预措施以中药复方为主，共36项（69.23%）。其他包括中成药13项（25.00%）和针刺3项（5.77%）（图2）。

2.2.3不良反应 只有10项（19.23%）报告不良反应发生情况，其中1项详细报告了不良反应类型及发生率，1项报告了不良反应类型，其他研究均报告未发生不良反应（图2）。

2.2.4研究类型 以RCT为主，有34项（65.38%），其次是病例系列7项和病例报告6项，队列研究3项，系统评价和非随机对照试验最少，各1项（图2）。

2.2.5结局指标及诊断标准 38项研究（占73.08%）采用“有效率”作为复合结局指标评价干预措施的疗效，其中27项参考了著作或专家共识，11项依据现有文献，但标准各异。35项研究（占67.31%）报告了详细的诊断标准，干预措施涉及中医辨证的有19项，7项说明了中医证型诊断标准。

图2 纳入研究类型的分布

2.3 方法学质量评价

2.3.1RCT试验的质量评价 34篇RCT质量评价结果示：随机序列产生合理性中，13项为低风险，16项为不清楚，5项为高风险。分配隐藏及对研究人员和受试者施盲中，所有研究均为高风险；对结果评估者施盲中，1项研究[51]以相关动脉血流速度等客观指标为结局评为低风险，其他33项均为高风险；结果数据的完整度中，所有研究全文均未报告脱落及失访情况，为不清楚；选择性结局报告中，14项研究完整报告与复合指标对应的独立指标，且包括视力、视野等评估疗效的关键指标，故为低风险，20项为高风险；所有试验均未进行样本量估算，为高偏倚风险（图3）。

2.3.2非随机对照试验的质量评价 1项NRCT评价结果表明：在研究目的、患者连贯性、预期数据收集、终点指标能恰当反映研究目的、随访时间、对照组是否恰当、统计分析方面，所有研究均满足要求；但均未报告是否使用盲法或未使用盲法原因、失访率及是否为同期对照，且未进行样本量估算；该研究报告了组间人口学特征，具有一定可比性。

图3 RCT试验的质量偏倚风险图

2.3.3队列研究的质量评价 3项队列研究的评价结果显示，研究纳入患者均来源于医院住院患者，具有一定程度的代表性，其中1项研究对照组与观察组患者来自不同医院；可比性方面，仅1项研究满足要求，详细报告了组间资料情况，包括人口学特征、病情严重程度等，其他研究均未报告；所有研究起始时结局指标均已存在，均未描述暴露因素确定方法、盲法，且都采用视力作为结局指标之一；随访时间1～2个月不等，具有实际临床意义；无研究描述各组的无应答率。

2.3.4病例系列的质量评价 7项病例系列评价结果示：所有研究都清晰说明研究假设、目的，结果和结论一致，但未描述患者纳入的连续性、不良反应。3项研究未描述病例来源，其余4项非多中心收集病例。2项研究纳排标准合理，其他5项未描述。2项研究患者病情一致，5项信息不完整无法判断。5项研究事先确定结局指标，1项为研究后确定，1项无法判断。6项研究测量方法合理，1项未描述。6项研究统计合理，1项未描述。仅4项完整报告病因及人口基线特征，2项清楚描述主要干预措施，2项研究描述是否使用联合干预措施，5项研究具备试验前后对应的指标数据，2项进行了随访，1项报告了脱落人数，3项提供随机变量估计，1项说明利益冲突，1项以光学相干断层扫描和超声技术测量结局指标，对盲法不作要求，其他研究均未达要求。

2.3.5病例报告的质量评价 由于目前尚无公认的病例报告的方法学评价标准，本研究参考JBL评价工具[14]对纳入的6项研究进行评价（表1）。

2.3.6系统评价的质量评价 1篇系统评价[69]质量评价结果示，除未解释纳入研究类型原因及描述是否两人独立筛选文献并提取数据，未提供排除文献清单及理由、报告资金来源、未讨论异质性和报告利益冲突外，其他条目均符合要求。

表1 病例报告的质量评价

3 讨论

RCT是评估干预效果的“金标准”，本研究中RCT占比最多，但纳入研究的质量普遍不高，尤其是随机方案的产生、盲法、分配隐藏、受试者脱落及失访原因分析、样本量估算等。NRCT中研究总体偏倚风险较高，尤其在组间基线对比、失访率、盲法、样本含量的计算4个方面。研究对象的失访情况、意向治疗分析和敏感性分析均未予说明，不能排除试验过程中脱落、换组等情况，引发了失访偏倚。队列研究常需要注重样本的代表性，患者均来源于住院病例，然而住院病例一般病情较重，使得群体代表性存在差异。而多中心试验时，需要控制相关混杂因素，尤其是人口学特征和病情严重程度等。在确定暴露因素时，除报告明确调查方法外，还应考虑用药的时间、连续性等。病例报告多用于报道罕见疾病、病因、临床特征等[70]，本研究纳入的病例报告较少涉及以上内容，均未涉及安全性评估，且多数观察指标受主观影响较大。总之，只有进行科学规范的试验，才能为中医药治疗ION提供更可靠的循证依据。

纳入的36篇中药治疗ION的文献中，主要的辨证分型有：气滞血瘀证、气虚血瘀证、痰瘀互结证等，分别用血府逐瘀汤、补阳还五汤、自拟方剂等治疗，主要以活血化瘀为主，与其血脉瘀阻的病机相对应。但ION在病变过程中，早期组织缺血性水肿、不同致病因素下的缺血性改变，不能一概而论为血瘀，应谨守辨证原则，同时与辨病结合。12篇采用中成药治疗的研究中，中成药药物功效以活血化瘀为主，尚无ION的适应症。ION病理机制主要为低灌注性损伤，与脑梗塞、脑栓塞等血管阻塞性疾病有一定差异，因此，临床选用此类药物治疗ION时需要更为深入的机制及临床研究的证实。以针刺治疗为主的文献[51,58,63]有3篇。关于针灸的现代医学研究[71]表明，针灸可以通过一些特殊机制达到治疗ION的效果。一项高质量的前后对照试验[63]表明，单纯电针治疗8周，视力提高率为81.71%，其中27只眼（27.96%）视力提高4行或恢复疾病前水平，平均视野缺损和平均光敏感度均有改善。推测针灸能促进大脑和眼睛、视盘周围动脉的血液循环，增加视神经细胞的兴奋性。可见，针刺疗法对ION患者视力预后有重要意义，但目前相关研究并不多。

本次研究发现，中医药治疗ION的文献设计方面主要存在以下不足：（1）ION中西医诊疗标准未统一；（2）研究多以AION和中药复方为主，后部缺血性视神经病变（posterior ischemic optic neuropathy，PION）和针刺治疗的研究较少；（3）多数研究采用中医药疗法联合非常规治疗作为治疗组干预措施，如：针药联合、中成药联合复方中药等，不利于评价具体干预措施的疗效，特别是当联合的另外一种干预措施疗效尚不确切时，故未纳入本次研究；（4）纳入研究都采用视力、视野等作为结局，但未报告盲法，存在主观因素影响和研究者选择性报告风险，可信度低；（5）一些研究报告了不良反应，但仅少数研究完整报告了不良反应发生例数或占比、组别、处理措施；（6）多数研究仅报告复合结局指标，而未描述其他直观的独立指标，易造成差异性错分偏倚，也不便了解中医药作用特点；（7）多数研究未报告病情的严重情况等详细组间基线资料，使得研究选择偏倚风险增加；一些试验没有说明药物名称，仅报告了部分药名或治则；只报告了样本例数，未报告纳入眼数。数据的不完整报告是造成研究信赖度降低的主要原因之一，也不利于判断试验的真实性及有效性。

综上所述，目前中医药治疗ION的研究中，可信度普遍较低，缺乏高质量的多中心大样本的RCT试验作为可靠的循证依据。尤其是针刺治疗，以其疗效的稳定性和安全、便捷受到临床医生和患者的青睐。试验应当更注重针刺对ION疗效的研究，使针刺疗法得以推广。本次研究对中医药治疗ION的临床研究进行了各方面的数据分析和证据概括，较全面的反映了目前临床研究的现状，并从研究对象、干预措施、试验方案等方面提出建议。希望能够帮助本领域的中医药研究者在未来开展高质量循证研究时取长补短。