具有抗氧功能的聚丙烯输液瓶制备和应用研究

史兰香，张之奎，张宝华

（1.石家庄学院 化工学院，河北 石家庄 050035；2.石家庄鹏海制药股份有限公司，河北 石家庄 050600）

0 引言

盐酸氨溴索是临床应用广泛的新一代祛痰药[1]. 但是，盐酸氨溴索注射液对氧、光照和酸碱敏感，导致产品质量不稳定. 为此，原研商德国勃林格殷格翰公司在盐酸氨溴索葡萄糖注射液制备过程中，通过充入氮气来避免注射液与氧接触，以保证注射液质量稳定. 国内许多企业也采用了充氮除氧的技术制备盐酸氨溴索葡萄糖注射液，但因生产成本问题，大多数企业一般在药液配制前期不通入氮气进行保护，没有达到注射液的生产全程处于无氧环境，导致国产盐酸氨溴索注射液质量较差[2]. 在盐酸氨溴索葡萄糖注射液中加入抗坏血酸、谷胱甘肽、焦亚硫酸钠和半胱氨酸等抗氧剂清除残氧，也是一种常用的提高产品质量的方法[3，4]，该类方法利用加入的抗氧剂清除盐酸氨溴索注射液以及周围空气中的氧，在一定程度上可以减少因氧化反应导致的药物降解，但在注射液中加入抗氧剂，增加了注射液处方的复杂性和不安全性. 张之奎等[5]采用盐酸氨溴索葡萄糖注射液专用塑瓶模具，通过缩小聚丙烯输液瓶多余空间的体积，来减少输液瓶中残氧量，有效地提升了产品的质量. 本研究分别采用质量分数为0.5%的4 种黄酮类化合物：双[乙氧基（2-三氮唑基-亚甲基-槲皮素基）]-（2'-羧基）乙基磷酰胺（A）、7-[乙基氨基-三氮唑基（2'-羧基乙基）甲酰胺]基二氢杨梅素（B）、8-[（1'-三氟甲基-1'-氨基）]乙酸庚酯基二氢杨梅素（C）和7-[2'-亚甲基呋喃基-5'-甲氧基-（3'-苯磺酰基）噁唑基-N-氧化物]基二氢杨梅素（D）[6-9]为抗氧剂，与聚丙烯粒料混合制备了盐酸氨溴索葡萄糖注射液专用聚丙烯输液瓶，以期提高产品质量.

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Agilent 1100 型高效液相色谱仪（安捷伦公司）；聚丙烯粒料（李长荣化学工业股份有限公司）；盐酸氨溴索（西安莱纳生物科技有限公司）；抗氧剂A，B，C 和D 按文献[6-9]方法制备；其他试剂均为分析纯.

1.2 方法

1.2.1 盐酸氨溴索葡萄糖注射液的制备

精密称取盐酸氨溴索30 g，用10 L 注射用水溶解，精密过滤.另精密称取葡萄糖5 kg，用40 L 注射用水溶解，精密过滤. 将这两种溶液混合，注射用水加至100 L，制得盐酸氨溴索葡萄糖注射液.

取25 kg 聚丙烯粒料，分别与125 g 抗氧剂A，B，C 和D 混合均匀，经熔胶、注模、冷却制瓶胚、压缩空气吹瓶，制得4 种100 mL 容量的聚丙烯输液瓶. 4 种聚丙烯输液瓶分别灌装盐酸氨溴索葡萄糖注射液，经封盖、高温灭菌、灯检、包装等工序，制得盐酸氨溴索葡萄糖注射液成品.

1.2.2 盐酸氨溴索葡萄糖注射液质量检测

按国家药品标准WSi-（x-034）-2012Z 规定的方法检测盐酸氨溴索葡萄糖注射液各项指标.

1.2.3 聚丙烯输液瓶抗氧剂迁移量测定

分别用含抗氧剂A，B，C 和D 的聚丙烯输液瓶灌装盐酸氨溴索葡萄糖注射液，取成品注射液样各3 批，在40±2 ℃、相对湿度25%±5%条件下进行加速实验6 个月，用下述方法检测抗氧剂迁移量.

样品预处理：直接取装药液容器中液体，平均取样品液两份.

固相萃取处理：固相萃取柱使用前分别用4 mL 甲醇和4 mL 水依次活化. 量取100 mL 样品溶液通过固相萃取柱. 分别用6 mL 甲醇、4 mL 四氢呋喃一次洗脱，收集洗脱液，用四氢呋喃和乙腈混合液（体积比1∶1）稀释至10 mL，直接进样，用HPLC 测定. HPLC 测定条件：Eclipse XDB-C18（4.6 mm×150 mm，5μm）色谱柱；流动相：乙腈∶四氢呋喃∶水=63∶30∶7；流速：1.5 mL/min；检测器：VMD，检测波长260 nm；进样量：20 μL.

图1 抗氧剂的结构式

2 结果与讨论

2.1 抗氧剂抗氧效果考察

采用的4 种抗氧剂均属黄酮类化合物，它们共同的特点是分子结构中含有多个具有抗氧活性的酚羟基，结构式见图1. 含抗氧剂的4 种聚丙烯输液瓶灌装盐酸氨溴索葡萄糖注射液后，聚丙烯输液瓶内侧裸露的酚羟基可以将注射液中的氧还原清除，避免了氧对盐酸氨溴索的氧化破坏. 同时，黄酮化合物母核上的羰基与苯环上的羟基可以将注射液中的微量金属离子螯合，减少金属离子催化盐酸氨溴索的光解作用. 含抗氧剂A，B，C 和D 的4 种聚丙烯输液瓶灌装的盐酸氨溴索葡萄糖注射液各取3 批，在40±2 ℃、相对湿度25%±5%条件下，进行6 个月加速实验，考察抗氧剂的抗氧效果（表1）. 结果显示，与不含抗氧剂的聚丙烯输液瓶装注射液相比，含抗氧剂A，B，C 和D 的聚丙烯输液瓶装盐酸氨溴索葡萄糖注射液质量稳定. 经6 个月加速实验后，注射液的性状、pH、有关物质含量和药物含量等主要指标没有发生大的变化，说明含抗氧剂A，B，C 和D的聚丙烯输液瓶具有优良的抗氧化性能. 盐酸氨溴索含量变化较小，说明含抗氧剂A，B，C 和D 的聚丙烯输液瓶对盐酸氨溴索葡萄糖注射液没有吸附作用.

2.2 聚丙烯输液瓶抗氧剂迁移量测定

分别取3 批含抗氧剂A，B，C 和D 的聚丙烯输液瓶，按要求灌装盐酸氨溴索葡萄糖注射液，依1.2.3 节操作，考察4 种含A，B，C 和D 抗氧剂的聚丙烯输液瓶是否存在抗氧剂向药液迁移现象，并测定抗氧剂的迁移量（表2）. 结果表明，4 种含抗氧剂的聚丙烯输液瓶装盐酸氨溴索葡萄糖注射液均未检出抗氧剂，说明抗氧剂A，B，C 和D 与聚丙烯结合牢固，不向盐酸氨溴索葡萄糖注射液中迁移，使用安全，可以作为盐酸氨溴索葡萄糖注射液专用输液瓶使用.

2.3 含抗氧剂聚丙烯输液瓶成本

研究发现，向聚丙烯粒料中分别加入质量分数为0.5%的A，B，C 和D 抗氧剂后，由于这4 种抗氧剂具有较大直链分子特征，可使聚丙烯的可塑性增强，聚丙烯输液瓶的瓶壁变薄后，不影响聚丙烯输液瓶的各项性能指标. 经反复试验确定，加抗氧剂后，体积100 mL 的聚丙烯输液瓶重量可由原来的10 g/只降低为8～8.4 g/只，每只输液瓶可以节约聚丙烯粒料1.6～2 g. 成本核算表明，含抗氧剂的聚丙烯输液瓶的成本比不含抗氧剂的聚丙烯输液瓶成本低0.01～0.02 元/只（表3）.

表1 抗氧剂的抗氧效果

表2 聚丙烯输液瓶抗氧剂迁移量测定

表3 含抗氧剂的聚丙烯输液瓶的成本情况

3 结论

成功制备了4 种含抗氧剂A，B，C 和D 的聚丙烯输液瓶. 使用含抗氧剂的聚丙烯输液瓶灌装盐酸氨溴索葡萄糖注射液能稳定注射液质量，有效解决了氨溴索葡萄糖注射液中因残氧和重金属离子导致的产品质量不稳定的难题. 含抗氧剂A，B，C 和D 的聚丙烯输液瓶使用安全可靠、生产成本低，可以作为盐酸氨溴索葡萄糖注射液的专用输液瓶使用.