宫颈锥切术后病理升级为宫颈浸润癌的危险因素分析

蔺茹 邵亚雯 傅文婷 李晓玉 郝圆圆 白岩 刘青

甘肃省妇幼保健院，甘肃 兰州730050

宫颈癌是女性第四大最常见癌症，全球每年新发病例约527 600例，死亡病例约265 700例［1］。与欧美国家相比，中国宫颈癌发病率相对较高，中国每年新发病例13.15万，宫颈癌死亡人数每年约5.3万，约占全部女性恶性肿瘤死亡人数的18.4%［2］，而2019年美国新发病例仅1.3万人，占女性新发癌症的1.5%［3］。宫颈癌存在明确的癌前病变，积极治疗可有效减少宫颈癌的发生，组织学确诊的高级别鳞状上皮内病变（HSIL）

根据中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（CSCCP）的推荐指南［4］，建议积极处理，宫颈环形电切术（LEEP）作为其中一项非常有效的治疗方法［5］，已在临床广泛开展。由于术前阴道镜下宫颈活检存在评估不到位、活检结果不准确等问题，HSIL患者将面临LEEP术后病检升级为宫颈癌的可能，导致术前准备不够、二次手术风险增加。因此，本研究分析了HSIL患者宫颈LEEP术后病理升级的相关高危因素，旨在帮助临床医生术前更好地评估病情，为HSIL患者制定适宜的治疗方式，提高医疗质量。

1 资料与方法

1.1 研究人群回顾性选取2019年1～6月在我院宫颈病变诊疗中心因宫颈病变行LEEP手术的患者共计797例，最终纳入本研究者608例，年龄21～76岁，平均（41.79±9.17）岁，绝经100例，未绝经508例，宫颈上皮内瘤变2（CIN2）患者277例，CIN3患者331例。根据术后病理结果是否升级为宫颈癌，将入选病例分为病例组54例和对照组554例。本研究经我院伦理委员会批准。纳入标准：①所有患者术前均经阴道镜下活检确诊为HSIL（包括CIN2及CIN3）；②LEEP术前、术后宫颈组织学结果均符合2014版WHO病理的诊断标准；③所有患者均为首次行LEEP术；④临床资料完整。排除标准：既往宫颈手术史患者、妇科恶性肿瘤病史患者、LEEP术后病检CIN合并原位腺癌（AIS）、临床资料不完善者。

1.2 数据收集

1.2.1 一般情况。收集所有患者LEEP术前、术后宫颈组织学结果，并同时记录患者一般及手术情况，包括患者年龄、绝经与否、孕产次、液基薄层细胞学技术（TCT）、高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）、阴道镜情况（包括转化区类型、病变累及象限）、手术情况（切除标本长度、宽度）等。

1.2.2 TCT检查。细胞学分级参考2014年版TBS分类系统，包括正常范围的宫颈上皮细胞（NILM）、不典型鳞状上皮细胞（ASC-US）、不排除高级别鳞状上皮内病变的不典型鳞状上皮细胞（ASC-H）、低度鳞状上皮内病变（LSIL）、高度鳞状上皮内病变（HSIL）、宫颈癌（SCC）、非典型腺细胞（包括AGC-NOS以及AGC-FN）。

1.2.3 HPV-DNA检测。利用PCR+导流杂交法进行检测，可检测出14种HR-HPV分型（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68型）和7种低危型HPV。

1.2.4 阴道镜检查及活检。所有患者术前均行阴道镜评估及活检，阴道镜检查指征遵照2017版CSCCP［4］要求，阴道镜检查的评估标准参照2011年版IFCPC阴道镜术语［6］，阴道镜诊断分为正常、LSIL、HSIL、宫颈可疑癌；转化区类型分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型；病变累及象限分为1-2象限、3-4象限、累及颈管；在病变最严重的部位活检和（或）宫颈管搔刮术（ECC）。

1.2.5 组织病理学检查。送检的宫颈标本组织学诊断采用2014年第四版WHO分类，结果包括：良性病变（包括慢性宫颈炎、宫颈息肉、HPV感染相关性良性病变等）、LSIL（CIN1）、HSIL（包括CIN2及CIN3）、鳞癌、原位腺癌、腺癌和腺鳞癌等。

1.2.6 LEEP手术。手术均由固定的两名副高以上职称医师完成。宫颈表面用Lugol碘标记，切除范围达碘不着色区外缘3～5mm处；结合阴道镜图像，必要时宫颈管及周边组织补切，电凝切缘；术后切除标本均用刻度尺测量并记录，长度［7］指标本最远端（外界）至最近端（内界），厚度［7］指从切除样本的基底边缘至切除样本的表面（见图1）。若术后宫颈LEEP标本切缘可见HSIL以上病变或切缘与病变距离＜1mm，定义为宫颈LEEP术后切缘呈阳性。

图1 切除组织大小的测量

1.3 统计学处理资料的整理采用Excel建立数据库后录入资料并进行逻辑核对，采用SAS 9.4对资料进行统计分析。计数资料的比较采用χ2检验，分别用单因素和多因素Logistic回归模型分析各种因素与病理升级组的关联强度OR，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 宫颈HSIL患者LEEP手术后病理升级情况病例组中有4例阴道镜下活检为CIN2的患者病理升级为宫颈癌，其余均为CIN3升级为宫颈癌，其中，术后病检1例为浸润性腺癌，1例为腺鳞癌，1例为鳞癌合并原位腺癌，其余均为宫颈鳞癌。切除标本平均长度（1.629±0.397）cm，平均厚度（0.960±0.216）cm。

2.2 术后病理升级为宫颈浸润癌的单因素分析各研究因素赋值见表1。单因素Logistic回归分析发现，年龄＞40岁、术前TCT为ASC-H或HSIL或SCC、HPV为16/18+、阴道镜诊断≥HSIL、病灶累及宫颈表面3～4个象限或累及颈管、转化区为Ⅲ型、术前病检累及腺体、标本长度＞2.0cm、术后切缘阳性是术后病理升级为宫颈浸润癌的危险因素。见表2。

表1 各研究因素赋值说明

表2 术后病理升级危险因素的单因素Logistic回归分析［例（%）］

2.3 术后病理升级为宫颈癌浸润的多因素Logistic回归分析多因素Logistic回归分析发现，年龄＞40岁、术前TCT为ASC-H或HSIL或SCC、HPV为16/18+、病灶累及宫颈表面3～4个象限、术前病检累及腺体、标本长度＞2.0cm、术后切缘阳性为本研究中病理升级的独立危险因素。见表3。

3 讨论

3.1 阴道镜活检与LEEP术后病理升级为宫颈癌的关系Stuebs FA等［8］的研究表明，HSIL的阴道镜下检出率为88%。阴道镜诊断［9］宫颈癌的准确度为82.1%，敏感度为93.8%，特异度为71.4%，提示阴道镜下宫颈活检诊断尚存在一定不准确性。本研究中608例HSIL患者中，LEEP术后有54例（8.88%）升级为宫颈癌，考虑因LEEP相较于阴道镜活检而言［10］，病变局部的取材广度、深度具有较大优势，因此对于阴道镜下宫颈活检提示为HSIL的患者，首选LEEP等切除性治疗，避免或慎重采用物理治疗，以免出现早期宫颈癌的漏诊，延误患者诊疗。

表3 术后病理升级危险因素的多因素Logistic回归分析

3.2 LEEP术后病理升级为宫颈浸润癌的危险因素分析

3.2.1 年龄。本研究显示，年龄超过40岁是宫颈LEEP术后升级为癌的独立危险因素。有研究认为［11］，年龄超过40岁的女性，其阴道镜下宫颈癌好发部位（转化区）向颈管内移，而颈管为阴道镜检查的盲区，导致阴道镜难以发现可疑部位甚至漏诊宫颈癌，尤其是增加了早期浸润癌的漏诊率。因此，不建议年龄超过40岁的HSIL患者采用保守治疗，建议积极行LEEP等切除性手术治疗。

3.2.2 TCT、HR-HPV感染。目前研究认为宫颈细胞学级别越高，宫颈浸润癌的发生率也随之升高［12］，本研究显示，患者术前TCT结果为ASC-H或HSIL或SCC是锥切术后病理升级的独立危险因素，与既往研究相符。HR-HPV持续感染是宫颈癌前病变和宫颈癌的主要致病因素［13］，尤其是16型和18型，大约占据了宫颈癌的70%。有研究显示［14，15］，HR-HPV感染与LEEP术后病理升级无关，但也有研究［16］表明术前HPVDNA同病理升级有密切关联，不同于以往研究，本研究从HPV型别角度去分析其与病理升级的关系，并且显示HPV16/18+是宫颈LEEP术后升级为癌的独立危险因素，钟继生等［17］的研究认为，说明HPV16、HPV18感染与宫颈癌变存在相关性。也从侧面反映了HPV16、HPV18感染是诱发宫颈癌的因素。

3.2.3 阴道镜下累及象限、术前病检累及腺体、切缘阳性。本研究显示，病灶累及宫颈表面3-4象限、术前病检累及腺体、切缘阳性为本研究中病理升级的独立危险因素，提示患者术前病情较重，病变范围大，阴道镜下活检漏诊的可能明显增高，导致LEEP术后病理升级为癌概率增高，该结论与袁赟［15］等研究结果一致。

3.2.4 LEEP标本长度。本研究显示，LEEP标本的长度大于2.0cm为本研究中病理升级的独立危险因素（OR=3.472），这可能与切除深度达2.0cm以上时，多为宫颈3型切除，切除的组织大且长［7］，包括阴道镜观察不到但有诊断意义的宫颈管上皮，从而发现更多的隐匿性癌症病灶。由此推测，当切除深度＜2.0cm时，漏诊隐匿性癌灶的风险增大，故对切除深度＜2.0cm的患者，术后需联合宫颈细胞学、HPV基因分型和阴道镜密切随访。综上所述，临床医生对合并龄＞40岁、术前TCT为ASC-H或HSIL或SCC、HPV为16/18+、病灶累及宫颈表面3～4个象限、术前病检累及腺体、标本长度＞2.0cm、术后切缘阳性等高危因素的HSIL患者时，在术前沟通、手术方案的选择上要更加慎重，手术医生在进行LEEP手术前，面对合并以上高危因素的HSIL患者时，应根据情况适当扩大切除范围，以免漏诊宫颈癌的患者。本研究仅为单中心的回顾性研究，存在样本量相对不足、研究性质相对局限的问题，有待后续进行多中心、前瞻性研究进一步探讨。