醒脑静注射液联合曲克芦丁脑蛋白水解物治疗老年脑卒中并发意识障碍的疗效及机制研究

曾志，何亮，杨雪梅

（重庆市涪陵中心医院 神经内科，重庆408099）

近年来，我国缺血性卒中发病率呈明显增加的趋势[1]。故研究缺血性卒中，特别是严重缺血性卒中的治疗具有重要的科学和社会价值。由于老年人脑血液循环出现障碍，脑组织缺血、缺氧，加之合并诸多基础疾病、神经系统功能紊乱，故脑卒中后常伴有精神错乱、昏迷、嗜睡及烦躁不安等意识障碍，不仅增加治疗难度，甚至会危及患者生命[2-3]。目前，临床针对该类患者的治疗以纠正意识障碍症状为主，常在调脂、抗血小板聚集等常规治疗基础上加用纳洛酮等药物，虽可重新开通闭塞血管、恢复脑部血液供应，但疗效有限[4-5]。醒脑静属于中药制剂，可清热解毒、醒脑开窍、凉血行气，利于增加脑血流量，降低细胞凋亡及坏死；曲克芦丁脑蛋白水解物为新型复方制剂，可修复受损神经元，改善脑内能量代谢，抑制血小板聚集[6-7]。两药用于脑卒中并发意识障碍中均可促进患者神经功能恢复，但临床上关于两者联合用药的疗效及作用机制研究较少。基于此，本研究针对52 例老年脑卒中并发意识障碍患者实施醒脑静注射液联合曲克芦丁脑蛋白水解物治疗，并观察患者神经功能、炎症反应等变化，旨在为临床治疗提供更优的方案选择。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年3月—2019年10月于重庆市涪陵中心医院就诊的104 例老年脑卒中并发意识障碍患者，按照数字随机对照原则以1∶1 分为对照组和联合组，每组52 例。对照组男性33 例，女性19 例；年龄61～86 岁，平均（68.53±4.55）岁；病程1～24 h，平均（11.67±3.97）h；平均体温（38.98±0.46）℃；平均格拉斯哥昏迷评分法（GCS）评分（6.25±1.09）分；合并症：糖尿病10例，高血压11例，高脂血症9例。联合组男性35 例，女性17 例；年龄62～88 岁，平均（69.95±5.14）岁；病程2～24 h，平均（11.85±3.56）h；平均体温（38.86±0.53）℃；平均GCS 评分（6.56±1.14）分；合并症：糖尿病12 例，高血压12 例，高脂血症10 例。纳入标准：①年龄＞60 岁；②符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[8]中脑卒中诊断标准并经头颅影像学检查确诊；③存在意识障碍，GCS 评分4～10 分；④患者家属知悉本研究内容并自愿签署知情书。排除标准：①既往有短暂性脑缺血发作、头部肿瘤、头部外伤及癫痫病史；②伴有血液系统疾病、肝或肾功能不全；③处于癫痫发作状态、精神疾患；④因其他原因所致意识障碍；⑤对本研究用药过敏。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

患者入院后均接受常规治疗，如营养神经、维持电解质及酸碱平衡、降低颅内压、物理降温、扩容及吸氧等。在此基础上，对照组加用醒脑静注射液治疗，即静脉滴注20 ml 醒脑静注射液+250 ml 浓度为0.9%氯化钠注射液，1 次/d。联合组实施静注射液（给药方式、剂量等均与对照组一致）+曲克芦丁脑蛋白水解物治疗，静脉滴注10 ml 曲克芦丁脑蛋白水解物注射液+250 ml 浓度为0.9%氯化钠注射液，1 次/d。两组患者连续治疗7 d 为1 个疗程，共2 个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价治疗2 个疗程后患者思维逻辑、语言表达恢复至正常，GCS 评分提升≥4 分视为显效；2 个疗程后昏迷症状有所好转，GCS 评分提升2～3 分视为有效；2 个疗程后昏迷症状无改善或加重，GCS 评分提升＜2 分或死亡视为无效，总有效率=显效率+有效率。其中GCS 评分涉及肢体运动、语言反应、睁眼反应3 方面，总分15 分，分值高则昏迷程度低、意识状态恢复好[9]。

1.3.2 实验室指标采集患者治疗前、治疗2 个疗程后5 ml 空腹静脉血，置入EDTA-K2 抗凝真空采血管中，以3 500 r/min 离心15 min，分离血浆，置于-80℃超低温中保存待测。使用日本Sysmex 株式会社的XE-2100 全自动血细胞分析仪检测白细胞计数、中性粒细胞计数。通过酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素-6（Interleukin 6, IL-6）、白细胞介素-8（Interleukin 8, IL-8）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）、神经生长因子（nerve growth factor, NGF）、脑源性神经细胞营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF） 含量，试剂盒购于美国R&D Systems 有限公司。通过硫代巴比妥酸比色法检测丙二醛（Malondialdehyde,MDA）含量，放射免疫分析法对超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）含量进行检测，试剂盒均购自天津索罗门生物科技有限公司。以上所有操作均遵循无菌原则且按照说明书执行。

1.3.3 用药安全性治疗期间观察患者是否出现寒战、胃肠道反应、头胀/头晕、过敏性皮疹等不适症状。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验，计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

两组患者总有效率比较，差异有统计学意义（χ2=4.727，P=0.030），联合组高于对照组。见表1。

表1 两组患者疗效比较 [n=52，例（%）]

2.2 两组患者治疗后体温、白细胞计数、中性粒细胞计数比较

两组患者治疗后体温、白细胞计数、中性粒细胞计数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗后体温、白细胞计数、中性粒细胞计数比较 （n=52，±s）

表2 两组患者治疗后体温、白细胞计数、中性粒细胞计数比较 （n=52，±s）

组别体温/℃白细胞计数/（×109/L）中性粒细胞计数/（×109/L）对照组联合组t 值P 值37.02±0.21 36.98±0.32 0.754 0.453 7.52±0.65 7.49±0.61 0.243 0.808 5.12±0.32 5.03±0.29 1.503 0.136

2.3 两组患者治疗前后炎症因子及脂质过氧产物水平差值比较

两组患者治疗前后血清IL-6、IL-8、MDA 及SOD 水平差值比较，差异有统计学意义（P＜0.05），联合组高于对照组。见表3。

表3 两组患者治疗前后炎症因子及脂质过氧产物水平差值比较 （n=52，±s）

表3 两组患者治疗前后炎症因子及脂质过氧产物水平差值比较 （n=52，±s）

组别IL-6/（pg/ml）IL-8/（ng/ml）MDA/（mmol/L）SOD/（mu/ml）对照组联合组t 值P 值4.89±0.85 8.37±2.19 10.682 0.000 0.18±0.07 0.36±0.11 9.955 0.000 3.33±0.59 4.57±0.86 8.574 0.000 28.11±7.16 37.33±9.12 5.734 0.000

2.4 两组患者治疗前后血清神经细胞因子水平差值比较

两组患者治疗前后血清NSE、NGF、BDNF 水平差值比较，差异有统计学意义（P＜0.05），联合组高于对照组。见表4。

表4 两组患者治疗前后血清神经细胞因子差值水平比较（n=52，±s）

表4 两组患者治疗前后血清神经细胞因子差值水平比较（n=52，±s）

组别NSE/（μg/L）NGF/（ng/L）BDNF/（μg/L）对照组联合组t 值P 值3.48±0.76 6.00±1.54 10.582 0.000 3.93±0.88 4.99±1.16 5.250 0.000 4.55±1.07 7.54±2.37 8.292 0.000

2.5 两组患者不良反应发生率比较

两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.443，P=0.741）。见表5。

表5 两组患者不良反应发生率比较 [n=52，例（%）]

3 讨论

脑卒中发生后，机体在应激状态下，可促使内阿片-内啡肽大量释放，导致血液及脑脊液中β-内啡肽含量骤然上升，进而参与并介导一系列继发性神经功能受损[10-12]。老年患者脑卒中后因颅内压增高、脑细胞受损常伴有失语、偏瘫及意识障碍等并发症，严重危及其生命健康。祖国传统医学将脑卒中意识障碍归属于“昏愦”、“昏蒙”等范畴，主要因风、火、瘀、热、痰等侵入机体，导致五脏六腑紊乱、神机失用、机体清窍受阻、痰浊蒙窍，进而出现意识障碍、发热等[13]。

醒脑静注射液属于中药制剂，其主要成分包括郁金、天然麝香、冰片、栀子，辅料为氯化钠、聚山梨酯80，其中郁金可化痰开窍、活血行气，麝香可回神心脑、开经络，冰片利于开窍醒神、散郁火，栀子入三经、散瘀凉血、清热解毒，诸药合用共奏凉血解毒、清热、醒脑开窍之效[14-15]。现代药理研究表明，郁金、栀子可发挥降颅内压、减轻脑水肿及利尿、镇痛消炎功效；小剂量麝香可兴奋中枢神经，恢复大脑功能，进而保护脑细胞并改善脑循环，而大剂量对中枢神经系统有明显抑制功效[16-17]。本研究结果显示，联合组总有效率较对照组高，且治疗前后IL-6、IL-8、MDA、NSE、NGF、BDNF、SOD 差值水平较对照组高，由此可见老年脑卒中并发意识障碍患者接受醒脑静注射液联合曲克芦丁脑蛋白水解物治疗的效果明显，可促使意识恢复，减轻炎症反应，增强清除自由基能力。分析其原因在于醒脑静可兴奋中枢神经及大脑皮质，促进动脉分压提升及颅内压降低，增强细胞携氧能力，提高脑细胞活力及脑细胞营养，进而挽救缺血半暗带，降低神经细胞的受损程度，加快意识恢复，保护神经细胞[18-19]。此外，该药对于神经系统还可发挥与阿片受体拮抗剂相似的功效，促进血浆β-内啡肽含量降低，低血脑屏障通透性，进而避免因脑卒中损伤而抑制中枢神经系统，对抗氧自由基，促进大脑功能恢复[20]。曲克芦丁脑蛋白水解物的组成包括猪脑蛋白水解液、曲克芦丁，前者含有诸多氨基酸及活性肽等物质，可促进脑细胞抗缺氧、缺血功能提升，有利于提高神经细胞损伤的修复能力、改善微循环，诱导神经元分化，调节脑细胞缺氧状态；同时其还可通过降低血管壁通透性，而达到改善血液循环及降低血液黏度的作用。此外，其还具有改善脑神经递质、激活酶活性等功效，可促使神经细胞免受缺血、神经毒素的损害[21-22]。曲克芦丁属于水溶性黄酮类化合物，可抑制血小板聚集，降低血管受损程度，预防因血管通透性增高所造成的脑水肿发生；此外，其还可逆性结合血小板细胞膜上的腺苷载体蛋白，疏通血管，抑制血栓形成[23-24]。因此，在神经、血管系统方面，曲克芦丁脑蛋白水解物均可产生与钙拮抗剂相似的作用，从而扩张血管；而且该药在充分发挥稳定细胞膜作用同时，还可对脑血管细胞膜的离子通道进行调节，促使营养因子及神经肽经血-脑屏障而达到治疗的目的[25-26]。从用药安全角度而言，联合组仅出现6 例不良反应，且以胃肠道反应为主，与对照组相比未见明显差异，表明在醒脑静注射液治疗基础上加用曲克芦丁脑蛋白水解物治疗，并未增加不良反应，用药安全性较高。

综上所述，给予老年脑卒中并发意识障碍患者醒脑静注射液联合曲克芦丁脑蛋白水解物治疗的疗效明显，可促进意识状态改善，且未明显增加不良反应，其机制可能与联合用药提高神经功能、减轻炎症反应及增强清除自由基能力相关。