不同时间点中性粒细胞/淋巴细胞比值与急性脑出血后脑水肿程度和短期预后的关系

刘诗宇，任建伟，刘洁莹

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州510080；2.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州510080）

在我国，脑出血发病率居于世界首位，且有高致死率、高致残率的特点[1]。急性脑出血后原发性血肿对周围组织造成机械性压迫，随后血肿扩大引起的占位效应、血肿周围水肿形成、血肿周围局部血流量变化等对周围神经组织造成继发性损害[2]。免疫炎症反应在继发性损害机制中占有一定地位[3]。中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte radio,NLR）作为一个廉价、普遍性强，同时包含固有性和获得性两种免疫过程炎症因子的指标，能有效评价全身炎症的反应程度，对急性缺血性脑梗死、恶性肿瘤等具有良好的预测价值[4-5]。本文通过探讨NLR 与脑出血后脑水肿及短期预后的关系，旨在为脑出血的临床诊治提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性研究2016年8月—2019年6月广州中医药大学第一附属医院急性脑出血患者141 例。其中，男性91 例，女性50 例；年龄32～92 岁，平均（61.823±13.444）岁。所有研究对象符合全国第4届脑血管学术会议修正的脑出血诊断标准，在入院后按中国脑出血诊治指南（2014）进行治疗[6]。纳入标准：①自发性脑出血首次发作；②年龄＞18 岁；③出现卒中症状后24 h 内入院并行头部CT 及外周血检查。排除标准：①发病前2 周内有感染史；②继发性脑出血原因（外伤、动静脉畸形、肿瘤、脑梗死后出血转化、药物性脑出血、凝血异常等住院期间发现的原因）；③免疫制剂等药物服用史；④癌症、自身免疫性疾病、严重肝肾疾病；⑤既往患症状性脑卒中、房颤、心肌梗死、痴呆及发病前既往卒中存在明显后遗症状。

1.2 研究方法

收集所有纳入研究对象的基线资料，包括：人口统计学（性别构成、年龄）、生活方式危险因素（吸烟、饮酒）、既往病史（高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等）、入院血压、入院3 h 内GSC 评分、入院基础生化指标（血糖、肌酐）、外周血分析指标。所有患者均在入院3 h 内行头部CT 检查，并计算患者脑出血后脑水肿体积，同时定义脑水肿程度（水肿范围＜2 cm 为轻度水肿；水肿范围不超过一侧大脑半球的1/2 为中度水肿；水肿范围超过一侧大脑半球的1/2 为重度水肿）。根据30 d GOS 评分评价患者短期预后情况，定义GOS 评分≤3 分为预后不良，＞3 分为预后良好，将患者分为预后良好组及预后不良组。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 软件。计量资料以均数±标准差（±s）或中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，比较用t检验或秩和检验或重复测量设计的方差分析；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验或Fisher 确切概率法；相关性分析采用Spearman 法；影响因素的分析采用多因素一般Logistic回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组脑出血患者基线资料

基线期两组脑出血患者的年龄、既往卒中史、入院时GCS 评分、入院时LYM 水平、入院时NLR水平、入院时LMR、伴随破入脑室和血肿体积以及脑水肿严重程度比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其他基线资料的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者的NLR比较

两组3 个时间点NLR 比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点的NLR 有差异（F=8.715，P =0.000）；②两组的NLR 有差异（F=47.005，P=0.000），预后不良组的NLR 高于预后良好组；③两组NLR 变化趋势有差异（F=3.252，P=0.047），NLR 随着时间变化先上升后下降至最初水平。见表2和图1。

表2 两组患者不同时间点NLR水平的比较 （±s）

表2 两组患者不同时间点NLR水平的比较 （±s）

注：T1为入院时（距离发病时间＜12 h）；T2为距离发病时间24～48 h；T3为距离发病时间5～7 d。余下图表中T1、T2、T3同表2。

组别n T1 T2 T3预后良好组预后不良组4.279±2.940 9.400±7.115 106 35 4.711±3.837 13.038±18.349 5.710±3.128 14.724±13.450

图1 不同预后组NLR随时间变化趋势

2.3 不同程度脑水肿患者不同时段的NL R比较

3组3个时间点NLR比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点的NLR有差异（F=5.696，P=0.006）。②3 组NLR 比较有差异（F=13.000，P=0.000），脑出血脑水肿程度越高，NLR越高。③3组患者的NLR均随着时间变化先上升后下降，但3组NLR变化趋势无差异（F=1.085，P=0.361）。见表3和图2。

表3 不同程度脑水肿患者不同时间点NLR比较（±s）

表3 不同程度脑水肿患者不同时间点NLR比较（±s）

组别n T1 T2 T3轻度水肿组中度水肿组重度水肿组91 36 14 5.047±5.865 8.998±16.483 12.316±510.128 5.677±2.938 11.105±10.823 14.589±15.174 4.331±3.037 6.447±4.260 11.165±9.797

图2 不同程度脑水肿患者NLR随时间变化趋势

2.4 NLR与脑水肿严重程度的相关性

Spearman相关性分析显示，NLR与急性脑出血后脑水肿严重程度呈正相关（r=0.406，P＜0.05）。

2.5 脑水肿严重程度、NLR水平的Logistics回归分析

以预后为因变量，表1中差异有统计学意义的变量（P＜0.05）及其他具有临床意义的变量作为自变量，进行多因素Logistic 回归分析（α入=0.10，α出=0.05），距离发病时间24～48 h 时NLR[=1.192（95% CI：1.016，1.398）]、脑出血后脑水肿严重程度[中度脑水肿：=0.025（95% CI：0.003，0.227）和重度脑水肿：=0.064（95% CI：0.007，0.629）]为脑出血后脑水肿30 d预后的独立危险因素。见表4。

表4 脑水肿严重程度、NLR水平的Logistic回归分析参数

3 讨论

通过比较不同预后的NLR 可知，预后良好组与预后不良组的NLR 随时间先上升，发病后24～48 h 到达高峰，5～7d后下降至最初水平。其中预后良好组NLR 波动幅度较预后不良组平缓。通过比较不同程度脑水肿患者的NLR 也可以得到类似结论，3 组不同脑水肿程度患者的NLR 随时间先上升后下降，脑水肿程度越轻，NLR 波动幅度越平缓。由于脑出血后脑水肿作为急性脑出血继发性损害，严重影响患者预后[7-8]。因此推测NLR 与急性脑出血后脑水肿变化有关，参与脑水肿机制过程。Spearman 相关性分析显示NLR 与脑出血后脑水肿严重程度呈正相关，因此动态监测NLR 可对急性脑出血患者出血后水肿程度进行更为准确的评估。这与目前研究论证一致：中性粒细胞在急性脑出血后初期内，通过免疫应答，血肿周围浸润的中性粒细胞释放各种炎性和细胞毒性因子，提高了毛细血管通透性，导致血肿周围水肿发生，随后通过级联炎症反应加剧脑水肿程度[9-10]；淋巴细胞则在24 h 内因交感神经系统与垂体肾上腺素轴激活刺激下减少，并持续4 d 以上[11]。于此同时急性脑出血血肿周围水肿在出血后4 h 开始，至24 h 达高峰，并持续2～3 d 后消退[12]。

目前，已有多项研究表明NLR 可作为脑出血短期预后的预测指标[13-14]，但由于NLR 与时间相关[15]，每个研究收集比较的NLR 时间点不尽相同，导致目前究竟哪个时间点NLR 为脑出血短期预后的影响因素存在一定差异。本研究Logistic 回归分析提示，距离发病时间24～48 h时NLR 是急性脑出血患者短期预后的独立危险因素，为独立预测指标，其余时间点的NLR 不是独立预测指标。这可能是由于急性脑出血后数分钟到数小时内,出现原发性脑损伤致患者出现症状及时就医。而在脑出血后6～24 h，血肿周围开始出现中性粒细胞浸润，48～72 h达高峰。因此推测极有可能在入院时测得的NLR无意义。

综上所述，临床可以通过检测NLR 的变化评估急性脑出血后脑水肿严重程度，并且通过距离发病时间24～48 h时的NLR 预测患者预后情况。由于本研究收集重症患者例数偏少，且在NLR 采集时间的选择上，存在一定的时间差异。因此，后续研究不同时间点NLR 对急性脑出血患者短期预后的预测价值可以进一步扩大研究规模、细化研究时间以进行更精确的分析。