创伤性肺损伤相关凝血病的预警指标及其临床价值分析

林青伟，宋景春，余婷，曾俊杰，吴阳，刘慧强，钟林翠

解放军联勤保障部队第908医院重症医学科，南昌 330002

胸外伤临床较为常见，占所有外伤的60%左右[1]，其中创伤性肺损伤(traumatic lung injury，TLI)则占胸外伤的30%～75%，是创伤导致死亡的重要原因之一[2]。凝血紊乱是TLI的常见并发症，也是导致TLI病死率升高的重要原因[3-4]。TLI相关凝血病的发生主要与组织损伤、炎症、合并休克、酸中毒、低体温及血液稀释等因素有关[5-6]。已有研究发现，TLI时凝血相关标志物如假性血友病因子(von Willebrand's factor，vWF)、纤溶酶原活化抑制物-1(plasmino-gen activator inhibitor-1，PAI-1)和C5a等升高且提示预后不良[7-8]。目前，创伤性凝血病多以凝血酶原时间(prothrombin time，PT)和活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)延长、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)升高为诊断依据，但具体标准尚无定论[9]。为此，本研究探讨了TLI相关凝血病的预警指标，并对其临床价值进行评估。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2015年9月－2019年11月解放军联勤保障部队第908医院重症医学科收治的159例TLI患者的临床资料，其中男128例，女31例，年龄18～88(48.6±17.5)岁。纳入标准：年龄≥18岁；胸部CT结果提示肺损伤；伤后4 h内入重症医学科。排除标准：存在已知的先天性凝血功能紊乱；存在肺基础疾病；存在中重度肝病；正在接受抗凝治疗；院前心肺复苏的患者。依据TLI患者90 d预后分为生存组(n=141)与死亡组(n=18)。本研究经解放军联勤保障部队第908医院伦理委员会批准(LC2018028)。

1.2 数据收集 收集患者入院时创伤严重程度(ISS)评分、氧合指数(氧分压/氧浓度)、乳酸(Lac)水平、机械通气状况及ICU住院时间等资料，记录患者受伤后90 d的结局。收集患者入科2 h的血常规项目[包括血红蛋白(hemoglobin，HGB)、血小板计数(platelet，PLT)等]、常规凝血项目[包括纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(thrombin time，TT)、D-二聚体(D-dimer，D-D)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、纤维蛋白降解产物(fibrin degradation product，FDP)等]及血栓弹力图(thromboelastography，TEG)参数[包括凝血反应时间(R)、血块形成速率(K)、血块形成动力学(Angle)、血块最大强度(MA)、凝血综合指数(CI)等]。

1.3 统计学处理 采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验；计量资料采用单样本S-W法进行正态分布检验，符合正态分布的数据以±s表示，非正态分布的数据以M(Q1，Q3)表示；满足正态分布且方差齐者采用t检验，方差不齐者采用非参数秩和检验；非正态分布数据组间比较采用非参数检验(Mann-Whitney U秩和检验)。采用多因素Cox回归分析筛选TLI患者的预后危险因素，采用ROC曲线分析INR对TLI患者预后的判断价值，组间生存率比较采用Kaplan-Meier法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组基础资料比较 两组年龄、性别、致伤原因和合并损伤情况差异无统计学意义(P＞0.05)。与生存组比较，死亡组Lac水平、ISS评分和机械通气比例明显升高(P＜0.05)，氧合指数、HGB明显降低(P＜0.05)，ICU住院时间明显缩短(P＜0.05)(表1)。

2.2 两组凝血功能比较 与生存组比较，死亡组APTT、PT明显延长(P＜0.05)，INR明显升高(P＜0.05)，PLT、FIB、AT-Ⅲ明显降低(P＜0.05)；两组TT、D-D和FDP比较差异无统计学意义(P＞0.05，表2)。

2.3 两组TEG参数比较 与生存组比较，死亡组R时间、K时间明显延长(P＜0.05)，MA、Angle、CI明显降低(P＜0.05，表3)。

2.4 TLI患者预后影响因素的多因素Cox回归分析 将性别、年龄、致伤原因、氧合指数、ISS评分、Lac水平、HGB、PLT、APTT、PT、INR、TT、FIB、D-D、FDP、AT-Ⅲ，以及TEG参数(R时间、K时间、Angle、MA、CI)纳入多因素Cox回归分析，筛选影响TLI患者预后的风险因素，结果显示，INR与TLI患者预后明显相关(P＜0.05，表4)。2.5 INR判断TLI患者预后的ROC曲线分析

将INR纳入ROC曲线分析，曲线下面积(AUC)为0.826(95% CI 0.706～0.903，P＜0.0001)。INR判断TLI患者预后的截断值为1.36时，敏感度为0.778，特异度为0.752(图1)。

表1 创伤性肺损伤生存组与死亡组患者基础资料比较Tab.1 Comparison of demographic data between TLI patients in survival and death group

表2 创伤性肺损伤生存组与死亡组患者常规凝血项目比较[M(Q1, Q3)]Tab.2 Comparison of routine coagulation parameters between TLI patients in survival and death group [M(Q1, Q3)]

表3 创伤性肺损伤生存组与死亡组患者TEG参数比较[M(Q1, Q3)]Tab.3 Comparison of TEG parameters between TLI patients in survival and death group [M(Q1, Q3)]

表4 创伤性肺损伤患者预后影响因素的多因素Cox回归分析结果Tab.4 Multivariate Cox regression analysis of the prognostic factors for TLI patients

图1 INR判断TLI患者预后的ROC曲线分析Fig.1 ROC curve of INR in predicting the prognosis of TLI patients

2.6 INR≥1.36组与INR＜1.36组生存率比较按照INR判断TLI患者预后的截断值将患者分为INR≥1.36组(n=49)与INR＜1.36组(n=110)，结果显示，INR＜1.36组的生存率明显高于INR≥1.36组(P＜0.0001，图2)。

图2 创伤性肺损伤患者生存曲线Fig.2 Kaplan-Meier graph for TLI patients

2.7 INR≥1.36组与INR＜1.36组基础资料比较 两组年龄、性别、致伤原因及ICU住院时间差异无统计学意义(P＞0.05)。与INR＜1.36组比较，INR≥1.36组病死率、Lac水平、ISS评分、机械通气比例明显升高(P＜0.05)，氧合指数、HGB明显降低(P＜0.05)(表5)。

表5 创伤性肺损伤INR≥1.36组与INR＜1.36组患者基础资料比较Tab.5 Demographic data of TLI patients in INR≥1.36 group and INR＜1.36 group

2.8 INR≥1.36组与INR＜1.36组常规凝血项目比较

与INR＜1.36组比较，INR≥1.36组APTT、PT明显延长(P＜0.05)，D-D、FDP明显升高(P＜0.05)，PLT、HGB、FIB、AT-Ⅲ明显降低(P＜0.05)；两组TT比较差异无统计学意义(P＞0.05，表6)。

2.9 INR≥1.36组与INR＜1.36组TEG参数比较与INR＜1.36组比较，INR≥1.36组K时间明显延长(P＜0.05)，MA、Angle、CI明显降低(P＜0.05)；两组R时间比较差异无统计学意义(P＞0.05，表7)。

3 讨 论

目前，国内外关于TLI相关凝血病预警指标的报道较少。本研究结果显示，INR是影响TLI患者预后的危险因素，且INR≥1.36可作为TLI相关凝血病的预警指标。

表6 创伤性肺损伤INR≥1.36组与INR＜1.36组患者常规凝血项目比较[M(Q1, Q3)]Tab.6 Comparison of routine coagulation parameters between two groups of TLI patients [M(Q1, Q3)]

表7 创伤性肺损伤INR≥1.36组与INR＜1.36组患者TEG参数比较[M(Q1, Q3)]Tab.7 Comparison of TEG parameters between two groups of TLI patients [M(Q1, Q3)]

本研究对2015年9月－2019年11月解放军联勤保障部队第908医院重症医学科收治的159例TLI患者进行回顾性分析，结果显示，生存组与死亡组年龄、性别、致伤原因和合并损伤情况差异无统计学意义，但死亡组在入院时的Lac水平、ISS评分、机械通气比例、INR明显升高，APTT、PT、R时间、K时间明显延长，氧合指数、PLT、HGB、AT-Ⅲ、MA、Angle、CI明显降低，表明死亡组入院时即存在严重的凝血功能障碍。将性别、年龄、致伤原因、氧合指数、ISS评分、Lac水平、HGB、PLT、APTT、PT、INR、TT、FIB、DD、FDP、AT-Ⅲ和TEG参数纳入多因素Cox回归分析，结果显示，INR与TLI患者预后明显相关，表明凝血功能紊乱是影响TLI患者预后的重要因素。INR是由PT计算而来的，代表外源性凝血途径。考虑创伤造成组织损伤时，首先激活外源性凝血途径，且INR是临床开展较为广泛的检测项目，因此更适合作为TLI相关凝血病的诊断方法。既往有研究将INR＞1.5作为创伤性凝血病的诊断标准[10]，将INR＞1.3作为创伤性脑损伤相关凝血病的诊断标准[11]，以便诊断创伤相关凝血病并进行早期治疗。迄今为止，国内外关于TLI相关凝血病预警指标的研究较少。

本研究结果显示，当I N R 的截断值为1.3 6时，根据I N R 判断T L I 患者预后不良的AU C 为0.826(95% CI 0.706～0.903)，诊断敏感度为0.778，特异度为0.752。因此按照INR截断值将TLI患者分为INR≥1.36组与INR＜1.36组，进一步分析发现，两组年龄、性别和致伤原因并无明显差异，但INR≥1.36组的死亡风险是INR＜1.36组的8.8倍(P＜0.0001)，提示INR≥1.36可作为TLI相关凝血病的预警指标。

创伤并发凝血功能紊乱时病死率明显升高。本研究结果表明，TLI患者INR≥1.36提示凝血功能紊乱，低于普通创伤患者的INR＞1.5，分析原因主要与TLI的发病机制有关。TLI常合并肋骨骨折、创伤性血气胸和急性呼吸窘迫综合征，这些疾病本身即为引发凝血功能紊乱的危险因素[12]。严重创伤常合并休克、酸中毒、低体温、血液稀释等因素，可加速TLI相关凝血病的发生[13-14]。已有研究发现，TLI早期即出现核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)、白细胞介素-33(interleukin-33，IL-33)、胞质蛋白伴侣分子(Kelch-like ECH-associated protein，Keap1)等表达增加，这些炎性介质可促进凝血进程的启动，导致凝血因子消耗增加，促进创伤早期高凝状态向低凝状态的转变，这为深入探讨TLI相关凝血病的发生机制提供了依据[15-17]。

综上所述，本研究结果表明，INR≥1.36可作为TLI相关凝血病发生的预警指标，TLI相关凝血病患者的死亡风险为TLI未合并凝血病者的8.8倍。但本研究为单中心回顾性研究，样本量较少。下一步的研究方向应选择INR≥1.36与普通创伤的INR＞1.5诊断标准进行对照，采用前瞻性方法研究TLI相关凝血病的诊断标准。