利妥昔单抗治疗慢性主动脉周围炎：6例及文献复习

廖思敏，赵玉荣，张洁，李坤鹏，邓小虎，王炎焱，张江林，黄烽，朱剑

解放军总医院第一医学中心风湿免疫科，北京 100853

慢性主动脉周围炎(chronic periaortitis，CP)是以纤维炎症组织包绕腹主动脉、髂动脉周围为主要特点的一类自身免疫性疾病，部分患者主动脉起始部及胸主动脉亦可受累[1]。20%～50%的CP与IgG4相关性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)有关[2]。糖皮质激素(简称激素)是CP的一线治疗药物，国际推荐以0.75～1.0 mg/(kg·d)泼尼松作为初始剂量，并在6～9个月内逐渐减至5.0～7.5 mg/d[3]。40%的患者在激素减量的第1年易出现复发[4]，而联合应用免疫抑制剂可有效预防其复发[5-6]。复发的CP患者越来越多地选择生物制剂如利妥昔单抗(rituximab，RTX)进行治疗，但文献报道较少，且以个案报道居多。本研究对在解放军总医院第一医学中心应用RTX治疗的6例CP患者的临床特点及疗效进行总结，并复习总结国内外关于RTX治疗CP的文献，以帮助临床医师提高对该病的认识，现报道如下。

1 病例资料

1.1 一般资料 收集2014年10月－2020年11月解放军总医院第一医学中心收治的6例应用RTX治疗的CP患者的临床资料。IgG4相关性慢性主动脉周围炎(IgG4-CP)根据病理进行确诊[1]。本研究获得解放军总医院第一医学中心伦理委员会审批。6例患者均为男性，年龄49.5(42.0～62.0)岁，病程60(30～365) d，随访时间25.7(0.9～66.9)个月，详细的临床资料见表1。6例中有3例行病理检查，其中2例诊断为IgG4-CP，1例诊断为非IgG4相关性CP；1例为胸主动脉联合腹主动脉受累(图1)，其余5例为单纯腹主动脉受累。

表1 6例慢性主动脉周围炎患者基线期一般资料Tab.1 Baseline demographic data and clinical features of the six CP patients

1.2 治疗

1.2.1 既往治疗 2例既往接受过治疗，患者2接受泼尼松200、500、500 mg冲击治疗后改为40 mg/d，联合环磷酰胺0.6 g/2周及羟氯喹0.2 g，2次/d治疗，泼尼松逐渐减量至停用，在随访的第22个月出现复发，后改为RTX治疗。患者4经手术切除左肾+腹膜后肿物后，联合吗替麦考酚酯0.5 g，2次/d及羟氯喹0.2 g，2次/d治疗，在随访的第12个月出现复发，后改为RTX治疗。其余4例患者既往未接受过激素、免疫抑制剂治疗。

1.2.2 RTX及激素使用情况 按375 mg/m2静脉滴注RTX，于首次给药后的第2周再次给药1次，随后根据病情每隔半年给药1次。RTX输注时口服马来酸氯苯那敏片8 mg、肌内注射盐酸异丙嗪注射液12.5 mg抗过敏。RTX治疗后激素逐渐减量，视病情决定是否停用。患者1因合并风湿性心脏病、二尖瓣重度狭窄伴关闭不全、房颤、心功能Ⅱ级，确诊后按0.25 mg/kg泼尼松及RTX(第0周、第2周)治疗，在随访的第3个月泼尼松减至5 mg/d，后维持。患者3因合并陈旧性心肌梗死、2型糖尿病，确诊后单用RTX(第0周、第2周、第6个月)治疗；患者5因合并陈旧性心肌梗死，确诊后按0.5 mg/kg泼尼松口服及RTX(第0周、第2周)治疗。患者6为胸、腹主动脉均受累，在确诊后按0.5 mg/kg泼尼松及RTX(第0周、第2周、第6个月、第12个月、第24个月)治疗，在随访的第3个月泼尼松减至5 mg/d，后维持。2例为复发性CP，患者2复发后单用RTX(第0周、第2周)治疗；患者4复发后单用RTX(第0周、第2周、第6个月、第12个月、第18个月、第24个月、第30个月、第36个月、第42个月、第54个月)治疗。详细情况见表2。

1.3 疗效及不良反应

图1 1例胸主动脉联合腹主动脉受累患者影像学资料Fig.1 Imaging data of a patient with thoracic aorta and abdominal aorta involvement

表2 6例慢性主动脉周围炎患者治疗及缓解情况Tab.2 The treatment and outcomes of six CP patients

1.3.1 疗效 按以下标准评估患者应用RTX后的疗效。(1)临床缓解[7]：临床症状消失、肾盂积水消失、红细胞沉降率＜15 mm/h、C反应蛋白＜5 mg/L；(2)完全缓解[8]：临床缓解及影像学提示腹膜后包块最大横径缩小50%；(3)复发[8]：肌酐较正常值上限升高30%、肾盂积水复发或新出现、影像学提示腹膜后包块最大横径较前增大20%。6例患者在首次使用RTX后C反应蛋白由25.4(1.0～154.6) g/L降至2.6(0.5～6.4) g/L，红细胞沉降率由33(10～58) mm/h降至7(2～15) mm/h，肌 酐 由1 2 0.6(6 6.0 ～2 2 7.2) μ m o l/L 降 至92.1(53.8～122.5) μmol/L。患者3、5因随访时间短，暂未行影像学复查，其余4例患者经RTX治疗后，影像学复查结果显示，腹膜后肿块最大横径由4.05(2.0～6.3) cm缩小至0.73(0.5～1.3) cm。随访过程中，5例达到临床缓解，中位缓解时间4.0(0.5～6.0)个月，另1例因随访时间不足1个月，仍有轻度肾盂积水而未能满足临床缓解标准。合并肾盂积水者中位缓解时间较无肾盂积水者长4.6个月。3例达到完全缓解，中位缓解时间为18(16～24)个月。随访过程中6例均无复发。

1.3.2 不良反应 6例患者均无输注反应。患者1在使用RTX后的第3.5个月出现肺部感染，经抗生素治疗2周后好转出院。

2 文献检索与复习

以中文“ 慢性主动脉周围炎” “ 腹膜后纤维化”“利妥昔单抗”；英文“c h r o n i c periaortitis”“retroperitoneal fibrosis”“rituximab”为关键词，在中国知网、万方数据知识服务平台、PubMed-NCBI等数据库检索出中文文献1篇(未明确腹膜后纤维化是否经利妥昔单抗治疗)、英文文献48篇。经获取全文后，筛选出论著4篇，个案报道2篇，其中2篇论著为意大利报道的同系列研究(2 例、2 0 例)，美 国 报 道2 6 例，英 国 报 道1 0 例(表3)。病例总数共58例，其中20例未明确性别，其余38例中男性患者31例、女性患者7例。58例患者平均年龄55.6岁，随访时间2.8～61.0个月。RTX治疗有方案两种，分别为375 mg/(m2.周)共4次、1 g/2周共2次。34例(58.6%)患者单用RTX诱导及维持缓解，其余24例(41.4%)患者联合激素及RTX治疗。经治疗患者症状、实验室指标及影像学表现均有好转。个案报道中，Dedinská等[9]报道了1例腹膜后纤维化合并膜性肾病应用激素联合RTX治疗的病例，375 mg/(m2.周)RTX规律治疗4周后，泼尼松由60 mg/d减至20 mg/d，影像学检查提示肾盂积水缓解且腹膜后包块体积缩小。Almeqdadi等[10]报道了1例经病理确诊的IgG4-CP患者经外科手术及泼尼松40 mg/d治疗后出现复发，而接受1个疗程RTX治疗后，炎症指标降至正常，21周后达到临床缓解。58例患者应用RTX后仅5例(8.6%)出现感染，1例(1.7%)死亡，3例(5.2%)复发。

表3 既往文献报道的利妥昔单抗(RTX)治疗慢性主动脉周围炎的情况Tab.3 Rituximab for treatment of chronic periaortitis reported in previous literature

3 讨 论

CP最常见的受累部位为腹主动脉及髂血管，严重者累及主动脉起始部、冠状动脉可出现心肌缺血样表现，甚至可发生心肌梗死；累及输尿管时，可出现肾盂积水及肾功能不全的表现。部分CP病理可见大量IgG4+浆细胞浸润、席纹状纤维化、嗜酸性粒细胞浸润，与IgG4-RD的病理表现重叠[1-2]。CP可表现为腹膜后纤维化、炎性腹主动脉瘤、腹主动脉瘤旁纤维化[1]，影像学结果显示为异常信号影的纤维炎症组织包块。尽早药物干预可延缓甚至逆转炎症过程，缩小炎症包块的体积，缓解其对周围组织的压迫，从而达到缓解临床症状和(或)保护肾功能的目的。CP发病机制复杂且为多因素参与，其中，遗传因素方面现已发现HLA-DRB1*03可能为易感基因[11]；环境因素中石棉、烟草被证实为明确的诱因[12-14]。在遗传因素的背景下，抗原提呈细胞接受可疑的环境刺激后，将抗原递呈给动脉壁或主动脉旁炎性组织中的CD4+T细胞，CD4+T细胞活化后可分泌白细胞介素(IL)-4、IL-6、IL-10、IL-13[15]，从而诱导B细胞及纤维母细胞活化。B细胞活化后可分化成分泌IgG4的浆细胞，亦可持续刺激产生效应CD4+记忆T细胞[16]，在CP发病及纤维化过程中起重要作用。故B细胞清除治疗是针对CP发病机制的重要靶点通路之一。

国外研究显示，RTX治疗CP在诱导缓解阶段效果甚佳，但因研究间的异质性，未能提供详细缓解时间。本研究报道了6例经RTX治疗的CP，结果显示RTX诱导缓解疗效良好，5例达到临床缓解，其中3例为完全缓解。6例患者中3例既往存在严重的心脏疾病，对于此类患者若以0.75～1.0 mg/kg剂量的泼尼松作为诱导缓解方案，血脂代谢异常及水钠潴留等相关不良反应突出，再次发生恶性心血管事件的风险较高。因此，本研究中2例合并严重心脏疾病CP患者以0.25～0.50 mg/kg剂量的泼尼松联合RTX诱导缓解，在治疗后的第2周患者临床症状消失，且泼尼松在3个月内可逐渐减至5 mg/d，随访过程中患者未出现心肌梗死、恶性高血压等事件。本研究中3例联合激素及RTX诱导缓解，3例单用RTX诱导缓解，联合组临床缓解时间为2.5(1.0～4.0)个月，单用组临床缓解时间为6.0(0.5～6.0)个月。该结果提示在诱导缓解阶段联合应用激素及RTX能更早达到临床缓解，尤其是对于合并心血管疾病者，但由于本研究病例数少，仍需大规模前瞻性对照研究进一步证实。

虽然RTX在CP诱导缓解中疗效较好，但停用RTX后仍较易复发。Urban等[17]报道了20例特发性CP应用RTX治疗的患者，中位随访时间为38个月，其中4例仅接受RTX[1 g/2周或375 mg/(m2.周)×4周]治疗，16例接受RTX(方案如上)联合泼尼松治疗，结果显示15例(75%)患者达到临床缓解，但有3例患者分别在第4个月、第47个月、第59个月出现复发。本研究中6例患者在随访过程中无复发。6例患者中5例达到临床缓解，其中1例因经济问题单用激素维持缓解，其余4例则为规律应用RTX维持缓解。本研究中RTX维持缓解方案为每隔半年给药1次。随访时间最长的病例为患者4，随访时间5.5年，为手术联合免疫抑制剂治疗后复发的CP，经3次RTX(第0周、第2周、第6个月)治疗后达到临床缓解，然后规律地每半年输注1次RTX共6次维持缓解，随访期间无复发，根据患者情况延长输注间隔时间至1年输注1次RTX共1次，截至2020年11月未见复发。上述结果表明规律应用RTX作为维持缓解方案在控制病情方面有较好效果。

RTX治疗过程中的输注反应已相继文献有报道。Boyeva等[18]应用RTX治疗10例特发性腹膜后纤维化患者时，1例在输注过程中出现严重荨麻疹，给予抗过敏治疗后症状消失。本研究中所有患者在输注RTX时均同时接受了抗过敏治疗，无一例出现输注不良反应。RTX最常见的不良反应为感染，其他的不良反应有白细胞减少、中性粒细胞减少、IgG降低等。Wallwork等[19]发现，26例腹膜后纤维化患者接受RTX(1g/2周×2次)或联合激素治疗后，半年内3例出现严重感染。本研究中1例在RTX应用后的第3.5个月出现肺部感染，其余患者未观察到不良反应事件。1例患者(患者4)合并陈旧性肺结核，在单用RTX诱导缓解及维持治疗过程中，定期检测外周血T细胞抗原刺激试验(T-Spot)并行预防性抗结核治疗，未出现活动性肺结核表现。

本研究为单中心回顾性研究，病例数仅6例，随访时间不等，最短随访时间仅1个月，最长随访时间为5.5年。部分患者在疾病缓解后，单用RTX维持治疗，均表现出良好的疗效，但仍需进一步通过大样本前瞻性研究来证实RTX对CP的疗效。此外，本研究6例中仅3例有病理结果，还需通过进一步研究探讨RTX对IgG4-CP及特发性CP的疗效是否存在差异。