术前外周血血小板-淋巴细胞比值与食管胃结合部腺癌患者预后相关性研究

李佳静，常伟龙，孙淼淼，李锦锦，常一凡，陈奎生

(1.郑州大学第一附属医院病理科，河南 郑州 450052；2.郑州大学第一附属医院胃肠外科，河南 郑州 450052；3.郑州大学第一附属医院肝胆外科，河南 郑州 450052)

食管胃结合部腺癌(adenocarcinoma of the esophagogastric junction,AEG)是指肿瘤中心位于食管胃结合部上下5 cm范围以内的腺癌[1]。统计发现近年来AEG在上消化道恶性肿瘤中的占比逐渐升高，而且相较于胃窦腺癌，其远期预后更差，因此,如何评估并改善AEG的预后是目前胃肠外科与胸外科的热点问题[2]。

近年来，肿瘤相关炎症与免疫反应已被认为在促进肿瘤发生、发展与转归过程中发挥重要作用[3]，包括白介素-6，肿瘤坏死因子-α等已被证实其重要的肿瘤相关性价值，但其临床应用仍有局限性[4]。血小板与淋巴细胞的比值(platelet-to-lymphocyte ratio, PLR)也是反映机体炎症与免疫反应的重要指标。研究[5-6]显示，术前外周血PLR水平的高低与胃肠间质瘤、胰腺癌、肺癌等实体瘤患者的术后生存期呈负相关，具有重要的临床预后意义。尽管如此，PLR对于AEG患者预后的研究仍然有限而且存在争议，对预后的预测价值依然不确切。为进一步探讨PLR对AEG患者预后的预测作用，本研究以原发性AEG患者为研究对象，分析术前外周血PLR与患者无复发生存期(recurrence-free survival，RFS)的关系，旨在为AEG患者的治疗提供帮助。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料对2016年9月至2017年7月于郑州大学第一附属医院诊治的AEG患者临床手术资料与病理资料进行回顾性统计。其纳入标准为：接受标准的根治性手术治疗，术后病理结果确诊为原发性AEG；术前未接受新辅助或转化治疗；术前半月内未出现感染等相关症状。经过统计，本研究共纳入63例患者，其中男43例、女20例，男女比例约为2.151，年龄(56.00±10.82)岁。

1.2 血液学资料术前1周内采集每例AEG患者外周静脉血，检测血液内血小板及淋巴细胞数值。根据RFS数据，绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线，以确定PLR的临界值(敏感性与特异性之和的最大数值)。根据临界值将PLR划分为低PLR组(<临界值)与高PLR组(≥临界值)。

1.3 临床病理资料术后病理标本于我院病理科取材并报告，结果按照国际抗癌联盟和美国癌症联合会联合发布的第8版TNM分期系统进行临床病理分期，并进行数据分析。

2 结果

2.1 术前外周血PLR临界值分析结果构建PLR与AEG患者复发生存状态的ROC曲线，曲线下面积为0.802，敏感性与特异性之和的最大值是1.559，对应的敏感性为0.609，特异性为0.950，PLR值为173.63。因此选择173.63为本研究PLR的临界值，PLR<173.63的患者计入低PLR组，PLR≥173.63的患者计入高PLR组。

2.2 术前外周血PLR与AEG患者临床病理资料的相关性分析结果AEG患者的PLR水平与患者的N分期(χ2=14.144，P<0.001)、病理分期(χ2=14.715，P<0.001)及分化程度(χ2=9.223，P=0.002)有关。见表1。

2.3 影响AEG患者无复发生存期的相关性分析结果分别纳入AEG患者的性别、年龄、肿瘤最大直径、病理分期、分化程度、PLR等数据，结果显示病理分期、分化程度、PLR均会影响AEG患者预后(P均<0.05)。见表2。

2.4 影响AEG患者预后的多因素分析结果经多因素Cox比例风险回归模型分析，病理分期与PLR是AEG患者无复发生存期的独立危险因素(P均<0.05)。见表3。

表1 术前外周血PLR与AEG患者临床病理特征的关系

表2 AEG患者临床病理特征与无复发生存期的关系

表3 影响AEG患者无复发生存期的独立危险因素

3 讨论

尽管随着外科手术技术与靶向免疫等治疗方案的飞速发展，消化道恶性肿瘤的整体治疗效果有所改善，但是复发率依然较高，预后仍然不能令人满意。而介于食管远端以及胃近端的食管胃交界处恶性肿瘤，因其独特的解剖学位置，在治疗过程中依然缺乏广泛共识，而且AEG随着人群的发病率逐年升高而受到广泛关注，对其研究需要更加深入。本研究共纳入AEG患者63例，旨在探讨PLR水平高低在AEG患者中的影响。

众所周知，炎症反应能抑制细胞凋亡，促进血管生成并诱发DNA损伤，进而导致肿瘤的发生、发展与转移[7]。虽然外周血相关指标的改变与肿瘤发生、发展之间的机制依然不清楚，但是免疫细胞与炎性因子的浸润的确起到了推动微环境内细胞或组织发生肿瘤性改变的作用[8]。具体机制可能是包括白介素-6与肿瘤坏死因子-α在内的炎性因子，会刺激巨核细胞增值并诱导反应性血小板增多症，从而反映到外周血血小板计数的升高，可以间接提示炎症反应的过度刺激[9]。其次血小板能够释放包括血小板源性生长因子、血管内皮生长因子、二磷酸腺苷、血清素等在内的各种生长因子，从而促进肿瘤细胞的分裂、增殖与转移[10]。而淋巴细胞作为重要的免疫应答细胞，有助于肿瘤细胞的免疫监视，能够产生特异性抗体与细胞因子，并抑制肿瘤细胞的侵袭[11]。

PLR为血小板与淋巴细胞计数的比值，是重要的炎症反应指标，与单一指标相比具有更高的敏感性与特异性，研究发现较高的PLR与肿瘤患者的不良预后密切相关[12-13]。但是对于AEG患者来讲，PLR的潜在预测价值却并没有形成统一共识。Kudou等[14]的研究结果显示PLR不适合作为AEG患者生存分析的预后指标，而Messager等[15]则认为PLR升高预示患者存在较差无病生存期与总生存期的风险显著增加。因此，需要更进一步的研究来探讨PLR与患者预后直接的关系。

本研究结果显示，外周血PLR水平与AEG患者的N分期、病理分期、分化程度有关，更高PLR水平的AEG患者具有更多的区域淋巴结转移数目、更严重的病理分期、更差的分化程度。不仅是病理分期，分化程度与PLR对AEG患者的预后同样具有显著性影响，提示AEG的进展及预后不仅取决于肿瘤本身的临床分期及分化程度，而且与AEG自身所导致的炎症反应与免疫应答密切相关，提示PLR在预测AEG患者预后中的临床价值。

综上所述，AEG患者术前外周血PLR与区域淋巴结转移数目、病理分期及分化程度密切相关，其可以作为一个简便实用的术前常规指标来评估患者的预后，值得推广应用。