熟地平颤方联合重复经颅磁刺激治疗帕金森病 合并睡眠障碍临床研究

胡钰卿，刘振国，叶青，袁灿兴，张煜，高晨

1.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032； 2.上海交通大学医学院附属新华医院，上海 200092

睡眠障碍是帕金森病（Parkinson disease，PD）最普遍的非运动症状之一[1]，研究表明，PD患者的睡眠障碍患病率达49%～65.22%[2-3]。目前，西医治疗PD伴发睡眠障碍以对症为主，但方法局限，且常用药物有成瘾、加重运动及非运动症状、引起思维障碍甚至导致痴呆的风险[4]。熟地平颤方是已故上海市名老中医胡建华教授治疗PD的经验方。课题组前期研究表明，熟地平颤方能安全有效地改善PD患者的运动及非运动症状[5-6]，对其情绪及睡眠障碍亦有改善作用[7-8]。重复经颅磁刺激（rTMS）是一种非侵入式神经刺激技术，可用于失眠治疗[9]，对改善PD患者的部分运动障碍及抑郁状态亦有一定作用[10-13]。笔者采用随机单盲安慰剂对照的研究方法，观察熟地平颤方联合rTMS治疗PD合并睡眠障碍的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源

选择2019年7月－2020年6月上海中医药大学附属龙华医院、上海交通大学医学院附属新华医院神经内科PD患者144例。采用随机单盲方法，按照完全随机设计原则，用SAS9.2统计软件编程将患者分为磁刺激治疗组、中药治疗组和综合治疗组各48例。本研究经上海中医药大学附属龙华医院医学伦理委员会审核批准（2019LCSY046）。

1.2 诊断标准

参照英国脑库PD诊断标准[14]。①具有以下2项临床症状者：运动迟缓，肌强直或静止性震颤；②对多巴胺能药物治疗具有明确而显著的有效应答，或出现开-关期波动。睡眠障碍标准[15]：主要表现为入睡困难、维持睡眠困难和早醒。在导致失眠的原因中，至少包含以下1种症状：夜尿症、翻身困难、疼痛及逼真梦境；异态睡眠主要包括快速动眼睡眠行为障碍、睡眠中周期性腿动、不安腿综合征及噩梦。

1.3 纳入标准

①符合上述西医诊断标准，Hoehn&Yahr分级[16]≤4级；②出现PD合并睡眠障碍；③1周内未用镇静催眠药及抗抑郁等精神类药物；④自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①继发性PD；②伴严重心、肺、肾疾病者；③既往有癫痫病史者；④安装心脏起搏器等金属内置物者；⑤精神疾病患者。

1.5 剔除标准

①不配合随机入组，随机化后未按要求进行治疗或没有任何数据者；②试验开始后发现病例选择违反了上述纳排标准者；③服药依从性差，试验用药服药量＜80%或＞120%者[17]；④观察期间服用了本方案规定的禁用药物者。

1.6 治疗方法

磁刺激治疗组在原有西药治疗的基础上予rTMS治疗。采用Tonica Elektronik A/S公司经颅磁刺激仪（型号MegPro R30）进行左侧脑部刺激治疗。操作方法：患者全身放松，平躺或侧卧于治疗床上，治疗者以“8”字线圈中心置于受试者头颅左额叶前部背外侧（DLPFC），通过磁刺激仪的肌电放大器在右侧手部鱼际肌记录运动诱发电位（MEP），调整刺激部位和刺激量至10次刺激中至少有5次MEP波幅＞50 μV，此时磁通量即为运动阈值（MT）。在引出MEP部位水平前移4 cm，该部位即为治疗区域。刺激频率5 Hz，刺激强度110%MT，每串刺激20次，串间隔10 s，总串数80串，每次刺激总数1600次。25 min/次，2次/周。同时予中药安慰剂颗粒[按熟地平颤颗粒1/20的浓度，加入适量辅料（含糊精、食用焦糖色素、食用栀子黄色素、柠檬酸、水），尽量在外形、气味上同研究药物保持一致，由四川省新绿色药业科技发展有限公司制成免煎颗粒剂，8 g/袋]，每次1袋，早晚冲服。治疗12周。

中药治疗组在原有西药治疗基础上予伪刺激。采用伪刺激线圈（外形、刺激频率、刺激期产生的声音、放置位置及与头皮接触的角度均与真刺激线圈相同，但不产生磁场，无磁刺激作用，不诱发神经元动作电位，Tonica Elektronik A/S公司提供），25 min/次，2次/周；熟地平颤颗粒[含熟地黄15 g、枸杞子12 g、桑寄生15 g、天麻9 g、白芍15 g、僵蚕9 g、全蝎3 g、蜈蚣3 g、天南星15 g、石菖蒲9 g、远志6 g、丹参15 g，由四川省新绿色药业科技发展有限公司制成免煎颗粒剂，8 g/袋，批号川20160134]，每次1袋，早晚冲服。治疗12周。

综合治疗组在原有西药治疗基础上予rTMS及熟地平颤颗粒，用法用量同上。治疗12周。

观察期间除规定的试验用药外，可继续使用或添加和减少可换算为左旋多巴（LD）剂量的治疗PD药物（如美多巴、卡左双多巴、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂，COMT抑制剂），做好记录，禁止使用不能换算为LD剂量的药物（如盐酸苯海索、金刚烷胺）。

1.7 观察指标

1.7.1 心肺耦合睡眠质量测评分析系统

2组患者于治疗前后佩戴心肺耦合（CPC）睡眠检测仪（南京丰生永康软件科技有限公司，型号AECG-100A），监测24 h。通过分析软件获得患者睡眠数据。CPC技术通过心电信号获得人体植物神经系统控制的CPC频谱关系，准确测定每分钟的睡眠分期，包括深度睡眠（熟睡）、浅睡、做梦、醒。记录患者平均持续睡眠潜入期（SL）、平均总睡眠时间（TST）、平均总睡眠效率（SE）、平均睡眠觉醒时间（WASOL）。

1.7.2 量表指标

于治疗前及治疗6、12周观察3组患者以下量表评分。①PD统一评分量表（UPDRS）[18]用以评估PD症状，UPDRSⅠ为精神、行为及情绪，UPDRSⅡ为日常活动，UPDRSⅢ为运动功能，UPDRSⅣ为并发症。②汉密顿抑郁量表（HAMD）[19]，采用17项版本进行评分，0～7分为无抑郁，8～16分为轻度抑郁，17～23分为中度抑郁，≥24分为重度抑郁。③汉密顿焦虑量表（HAMA）[20]，采用14项版本进行评分，0～6分为无焦虑，7～13分为可能有焦虑，14～20分为肯定有焦虑，21～28分肯定有明显焦虑，≥29分可能为严重焦虑。

1.7.3 左旋多巴用量

首先，催收人员不明确。H公司没有明确规定应收账款事后追回是由销售人员，还是财务人员负责，一般情况下是销售人员负责，但是公司并未制定完整催收程序，也未采取措施保障欠款收回。

于治疗前及治疗6、12周计算3组患者LD用量。

1.7.4 安全性指标

观察治疗期间各组不良事件发生率，监测血常规、尿常规、肝功能、肾功能及心电图。

1.8 统计学方法

采用SPSS20.0统计软件进行分析。计量资料以±s表示，使用重复测量数据多重比较配对的t检验（Bonferroni法），可行每组不同时点的两两比较；使用多元方差分析法行不同时点组间比较。计数资料采用卡方检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

试验中共脱落11例，其中7例主动退出，3例因依从性差被剔除，1例不能耐受口服中药，最终完成试验133例，其中磁刺激治疗组43例，中药治疗组44例，综合治疗组46例。3组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

2.2 3组不同时点帕金森病统一评分量表评分比较

与本组治疗前比较，磁刺激治疗组治疗后UPDRSⅠ评分、中药治疗组UPDRSⅡ～Ⅲ评分、综合治疗组UPDRSⅠ～Ⅲ评分明显降低（P＜0.05）。见表2。

2.3 3组不同时点心肺耦合睡眠质量指标比较

表1 PD合并睡眠障碍患者一般资料3组比较

表2 各组PD合并睡眠障碍患者不同时点UPDRSⅠ～Ⅳ评分比较（±s，分）

表2 各组PD合并睡眠障碍患者不同时点UPDRSⅠ～Ⅳ评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

组别 时间 例数 UPDRSⅠ UPDRSⅡ UPDRSⅢ UPDRSⅣ 磁刺激治疗组 治疗前 43 2.52±1.38 9.52±5.52 14.95±4.55 1.48±1.44 治疗6周 43 2.25±1.25 9.05±5.72 13.94±4.52 1.62±1.40 治疗12周 43 1.89±1.18* 9.19±5.17 14.88±4.19 1.52±1.50 中药治疗组 治疗前 44 1.91±1.44 8.43±4.71 14.35±6.87 1.17±1.40 治疗6周 44 1.62±1.40 7.52±4.80 13.15±5.85 1.35±1.73 治疗12周 44 1.48±1.60 7.38±4.79* 11.83±7.25* 1.06±1.47 综合治疗组 治疗前 46 2.36±1.97 9.56±4.95 12.69±6.09 1.36±1.37 治疗6周 46 2.13±1.58 8.71±4.68 11.06±5.25* 1.17±1.24 治疗12周 46 1.78±1.36*** 7.73±4.22** 9.80±5.70*** 0.93±1.08

表3 3组PD合并睡眠障碍患者不同时点CPC睡眠质量指标比较（±s）

表3 3组PD合并睡眠障碍患者不同时点CPC睡眠质量指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

组别 时间 例数 SL/min WASOL/h TST/h SE/% 磁刺激治疗组 治疗前 43 48.50±16.51 0.35±0.20 5.85±0.41 78.00±8.62 治疗6周 43 49.48±15.52 0.26±0.15*** 7.05±0.41** 76.77±9.17 治疗12周 43 46.78±13.17 0.24±0.15*** 7.26±0.77*** 80.45±6.89 中药治疗组 治疗前 44 47.81±17.86 0.35±0.23 6.05±0.46 76.00±9.34 治疗6周 44 43.00±19.06 0.37±0.26 6.40±0.30 77.50±7.14 治疗12周 44 36.50±16.62* 0.32±0.22 7.23±0.81** 79.38±6.58 综合治疗组 治疗前 46 47.64±17.20 0.36±0.21 5.78±0.49 78.24±9.11 治疗6周 46 38.25±12.13* 0.25±0.16*** 6.91±0.57** 81.10±7.47 治疗12周 46 17.00± 4.84*** 0.22±0.14*** 7.41±0.69*** 86.05±8.64**

2.4 3组不同时点汉密顿焦虑量表评分及汉密顿抑郁量表评分比较

与本组治疗前比较，中药治疗组和综合治疗组治疗后HAMA评分明显降低（P＜0.01，P＜0.001），综合治疗组起效更快。与本组治疗前比较，磁刺激治疗组和综合治疗组治疗6、12周HAMD评分较治疗前明显降低（P＜0.05），且随着疗程的延长，疗效亦进一步提高。见表4。

表4 3组PD合并睡眠障碍患者不同时点HAMA、HAMD评分比较（±s，分）

表4 3组PD合并睡眠障碍患者不同时点HAMA、HAMD评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

组别 时间 例数 HAMA评分 HAMD评分 磁刺激治疗组 治疗前 43 17.98±7.82 13.57±6.29 治疗6周 43 17.48±7.50 12.08±5.61* 治疗12周 43 17.78±6.17 11.14±4.73** 中药治疗组 治疗前 44 18.31±7.86 13.12±6.20 治疗6周 44 17.52±7.69 13.75±6.47 治疗12周 44 15.58±6.60** 13.46±6.17 综合治疗组 治疗前 46 18.00±7.20 13.68±3.55 治疗6周 46 12.25±5.13*** 10.78±2.82** 治疗12周 46 12.75±5.64*** 8.94±2.62***

2.5 3组不同时点左旋多巴用量比较

与本组治疗前比较，3组治疗6、12周LD用量比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 3组PD合并睡眠障碍患者不同时点LD用量比较（±s，mg/d）

表5 3组PD合并睡眠障碍患者不同时点LD用量比较（±s，mg/d）

组别 例数 治疗前 治疗6周 治疗12周 磁刺激治疗组 43 392.48±168.67 404.98±173.19 401.74±166.38中药治疗组 44 414.00±231.84 413.83±198.52 433.67±186.95综合治疗组 46 388.84±206.30 389.52±177.21 405.44±212.52

2.6 3组安全性指标比较

3组治疗前后血、尿常规及肝、肾功能均无明显差异。试验期间磁刺激治疗组4例、中药治疗组4例、综合治疗组5例出现肠胃胀气、恶心反胃等胃肠道反应及轻度眩晕、头胀。3组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。所有不良反应均较轻，且停药2周后消失。

3 讨论

目前在治疗PD运动障碍方面，rTMS的疗效尚存争议[21]，缺乏大样本的临床研究。本研究显示，熟地平颤方在改善PD患者运动障碍方面疗效优于单纯rTMS治疗，rTMS治疗对UPDRSⅠ有明显改善，联合治疗可有效改善PD患者UPDRSⅠ、Ⅱ、Ⅲ评分。睡眠障碍是PD最常见的并发症之一，研究表明，伴睡眠障碍的PD患者较不伴睡眠障碍者其病情进展、运动及非运动症状均更为严重[22]。近年来，rTMS作为一项无创技术被广泛运用于PD的非运动症状研究，在治疗PD合并抑郁、睡眠障碍的肢体痉挛和疼痛中均取得较好疗效[23]。

《灵枢•海论》言“脑为髓之海”，肝肾亏损，阴虚髓减，加之风火痰瘀毒互结，更损髓海。脑主神明，髓海空虚则神明失用，而致不寐。熟地平颤方中熟地黄补肾益精、滋阴养血为君药；枸杞子、桑寄生补益肝肾、滋阴补血，白芍养肝血、滋肝阴、柔肝气，为养血濡筋、缓急止颤之良药，与前两味共为臣药；天麻平肝潜阳、熄风止痉，僵蚕可祛风止颤、化痰散结，全蝎集熄风、化痰、祛瘀、通络于一体，蜈蚣与全蝎共用，可搜风剔络、镇惊解痉；丹参养血活血、养心安神助眠，石菖蒲、远志、天南星豁痰开窍解郁除烦。诸药合用，共奏滋补肝肾、搜风解毒、通络散结之功。前期研究表明，熟地平颤方有延缓PD疾病进展的作用[24]。本研究采用基于CPC技术的便携式睡眠质量监测仪，解决了传统多导睡眠监测昂贵、复杂、干扰大等制约，较普通测评量表可更加客观地评价临床疗效，且能详细记录患者24 h动态睡眠情况。CPC监测结果显示，熟地平颤方联合rTMS治疗能够覆盖睡眠障碍的大部分细分症状，显著提升PD患者睡眠效率，提高患者生活质量。

本研究显示，熟地平颤方在PD合并焦虑方面疗效显著，治疗12周能够显著降低患者HAMA评分；而rTMS治疗在PD合并抑郁方面具有良好的疗效，这与国内外文献报道一致[25-26]。二者联合治疗可覆盖PD患者焦虑和抑郁的大部分细分症状。PD患者合并抑郁及焦虑比例较高，是造成睡眠问题的重要因素[27-28]，联合治疗对改善患者的抑郁、焦虑状态及睡眠障碍亦具有积极的临床意义。

综上所述，熟地平颤方联合rTMS治疗PD合并睡眠障碍安全有效，可有效改善患者的运动症状与睡眠障碍，有效提高其日常生活功能，无明显不良反应。