子宫内膜增生不伴不典型增生不孕症药物治疗结束至胚胎移植间隔与临床妊娠率的关系

康卫卫，黄剑磊，孙丹，王晓红

(中国人民解放军空军军医大学第二附属医院妇产科生殖医学中心，西安 710038)

子宫内膜增生(Endometrial hyperplasia)是一种非生理性、非侵袭性的内膜增生，是由于腺体大小、形态改变及腺体与间质比例的改变(>1∶1)所导致[1]。2014年修订版的WHO分类指南[2]中，根据是否存在细胞不典型性将子宫内膜增生分为两类：(1)子宫内膜增生不伴不典型增生(Endometrial hyperplasia without atypia，EH)；(2)子宫内膜不典型增生(Atypical hyperplasia，AH)。子宫内膜增生性病变会影响子宫内膜对胚胎的容受性，降低临床妊娠率，增加流产率[3-4]。但目前少有文献研究EH患者经药物治疗后的妊娠结局，同时也少有文献探讨EH患者经药物治疗后妊娠时机应如何选择。本研究通过回顾性分析我院妇产科生殖医学中心的225例经体外受精/卵胞浆内单精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)助孕的EH合并不孕症患者的临床资料，初步探讨EH合并不孕症患者药物治疗结束至胚胎移植间隔时间与临床妊娠率的关系。

资料与方法

一、研究对象及分组

采用回顾性队列研究，选择2015年1月至2019年12月诊断为EH合并不孕症，于我院生殖医学中心进行EH药物治疗并行IVF/ICSI-ET助孕的225例患者为研究对象，共250个周期。

纳入标准：(1)符合不孕症诊断标准；(2)子宫内膜病理诊断符合EH；(3)于我院接受IVF/ICSI-ET助孕治疗。排除标准：(1)夫妻任何一方染色体异常；(2)有复发性流产病史；(3)合并存在影响生育的子宫异常，如：肌壁间存在3 cm以上的子宫肌瘤、子宫腺肌病、纵隔子宫、宫腔粘连或其他严重的子宫畸形等；(4)未经处理的输卵管积水；(5)子宫内膜异位症；(6)既往3次以上IVF-ET失败者。

根据药物治疗结束时间点与进行胚胎移植时间点的间隔时间长短分为：A组(<3个月，92个周期)，B组(3～<6个月，85个周期)，C(6～<9个月，54个周期)，D组(≥9个月，19个周期)4组。

二、研究方法

1.EH药物治疗：子宫内膜活检提示有单纯性增生过长和/或复杂性增生过长的患者，于月经周期第16天开始给予口服黄体酮胶囊(浙江仙琚制药)300 mg/d，连续12～14 d；或者月经周期第16天开始给予口服地屈孕酮(雅培，荷兰)20 mg/d，连续12～14 d。治疗3个月后，于月经第2天行内膜活检或月经干净3～7 d后行宫腔镜下内膜活检，若组织学检查结果为正常子宫内膜，则可考虑备孕[5]；若组织学检查结果仍提示有单纯性增生过长和/或复杂性增生过长者，继续后半周期黄体酮胶囊或地屈孕酮口服，3个月后再次行子宫内膜活检。如此重复，直至子宫内膜活检组织学检查为正常子宫内膜。记录第1次子宫内膜活检组织学检查为正常子宫内膜至胚胎移植间隔的时间长短。

2.移植胚胎质量的标准和数量：我中心卵裂期胚胎和囊胚评分都以Gardner评分为基础，结合本实验室数据进行综合评分。卵裂期胚胎评分分为：1级胚胎(对应“好”)、2级胚胎(对应“中”)和3级胚胎(对应“差”)。囊胚分级4B-B-以上视为好囊胚，剩余胚胎因为评分存在一定主观性，请胚胎师协助分级为“中”和“差”。移植数量分以下几种情况：(1)移植1或2个好卵裂期胚胎或囊胚；(2)移植1或2个中卵裂期胚胎或囊胚；(3)移植1个或2个差卵裂期胚胎或囊胚；(4)移植1个好+1个中的卵裂期胚胎或囊胚；(5)移植1个好+1个差的卵裂期胚胎或囊胚；(6)移植1个中+1个差的卵裂期胚胎或囊胚。

3.IVF/ICSI-ET助孕观察指标：记录患者在IVF/ICSI-ET过程中的资料，包括：年龄、不孕年限、体重指数(BMI)、抗苗勒管激素(AMH)水平、不孕原因、不孕类型(原发性不孕、继发性不孕)、促排卵方案、受精方式、移植时子宫内膜厚度、移植胚胎质量及数量。患者囊胚移植术后12 d或卵裂期胚胎移植术后14 d检测血清人绒毛膜促性腺激素(HCG)。若术后检查血清HCG提示未孕，随访结果记录为未孕；若术后血清HCG提示妊娠，则随访结果记录为生化妊娠，继续随访至B超检查。若B超检查未见宫内或宫外孕囊回声并伴随血清HCG下降，随访结果记录为生化妊娠、未孕；若B超提示宫内可见孕囊回声或异位孕囊回声，随访结果记录为临床妊娠；若B超提示宫腔内以外部位妊娠，随访结果记录为异位妊娠。宫内临床妊娠继续随访至孕13周，出现自然流产或胚胎停育者，随访结果记录为早孕流产。生化妊娠率=生化妊娠人数/总周期数×100%，临床妊娠率=临床妊娠人数/总周期数×100%，早孕流产率=13周前流产人数/临床妊娠人数×100%，异位妊娠率=异位妊娠人数/临床妊娠人数×100%。

三、统计学分析

结 果

一、各组患者一般资料及促排卵实验室指标比较

本研究共纳入225例患者，250个周期，其中鲜胚移植周期69个，冻胚移植周期181个。EH合并不孕症患者经药物治疗后行IVF/ICSI-ET助孕，生化妊娠率为63.6%(159/250)，临床妊娠率56.4%(141/250)，早孕流产率10.6%(15/141)，异位妊娠率0.7%(1/141)。

4组间移植胚胎数、不孕类型、促排卵方案、周期类型、移植胚胎质量比较有统计学差异(P<0.05)(表1)。

二、临床妊娠率影响因素的单因素分析

以时间间隔为自变量，临床妊娠率为因变量，对其他混杂因素进行单因素分析，结果显示，除移植胚胎质量对临床妊娠率有显著影响(P<0.05)外，其他因素对临床妊娠率无显著影响(P>0.05)(表2)。

表1 各组患者一般资料及促排卵实验室指标比较[(-±s)，n(%)]

(续表)

表2 临床妊娠率影响因素的单因素分析

三、EH合并不孕症患者药物治疗结束至胚胎移植间隔时间和临床妊娠率的多元回归分析

在单因素分析的基础上，进一步采用多因素回归分析。调整了移植胚胎质量混杂因素后，结果显示，EH合并不孕症患者药物治疗结束至胚胎移植间隔时间与临床妊娠率呈显著负相关(P<0.05)，即随着间隔时间延长，临床妊娠率下降(表3)。

表3 间隔时间和临床妊娠率的多元回归分析

四、EH合并不孕症患者药物治疗结束至胚胎移植间隔时间和临床妊娠率的平滑曲线拟合图

调整了移植胚胎质量混杂因素后，随着EH合并不孕症患者药物治疗结束至胚胎移植间隔时间的延长，临床妊娠率下降(P<0.05)(图1)。

图1 间隔时间和临床妊娠率的平滑曲线拟合图

讨 论

子宫内膜增生的诊断主要依靠组织病理学，其特点是子宫内膜腺体增生，导致腺体与间质的比率高于正常子宫内膜。异常子宫出血是子宫内膜增生最常见的临床表现。子宫内膜增生性病变若不加以管理，有可能进展为子宫内膜癌，不同程度及不同类型的增生发展为子宫内膜癌的几率也不相同，子宫内膜单纯型增生、子宫内膜复杂型增生和子宫内膜不典型增生发展为子宫内膜腺癌的几率分别约为1%、3%和23%[5]。不孕症患者的子宫内膜癌风险高于一般人群，其中无排卵导致的原发性不孕症患者是子宫内膜癌的高危人群[6]。

不孕妇女首次接受IVF/ICSI治疗前行内膜诊刮，结果显示EH发生率约为3%[7]。引起子宫内膜增生的主要危险因素包括：(1)排卵障碍，长期无排卵状态和无孕激素对抗的雌激素会对子宫内膜产生不利影响，多囊卵巢综合征(PCOS)患者的激素特点就是因排卵障碍导致子宫内膜长期受雌激素作用而无孕激素作用。本研究人群中PCOS患者占12.4%，PCOS是EH的一个危险因素[8]。(2)肥胖，是EH的已知危险因素，肥胖女性的脂肪细胞可以产生过量的雌激素[9]。本研究人群中，BMI≥24 kg/m2者占52.4%。(3)不孕症。有研究表明，未生育年轻女性子宫内膜非典型增生与子宫内膜癌的发病率高于已生育女性[10]。不孕症患者本身常伴有排卵障碍、稀发排卵、黄体功能不足等内分泌紊乱疾病，使子宫内膜长期暴露于雌激素作用下，增加了子宫内膜异常增生性病变发生的风险，不孕年限越长，暴露于这些危险因素的时间越长，本研究人群中不孕年限>5年者占46.4%。此外，子宫内膜增生性病变的其他危险因素还包括：长期摄入外源性雌激素却缺乏孕激素拮抗、存在分泌雌激素的卵巢肿瘤、乳腺癌术后长期服用他莫西芬治疗、家族癌瘤史、糖尿病等[11-12]。

研究表明，超过80%的EH患者可以自动转归正常[13]，但是对存在长期异常子宫出血、肥胖、应用孕激素受体拮抗剂等高风险患者建议长期、按时使用孕激素治疗，目的是控制异常子宫出血、逆转子宫内膜，防止其发展为子宫内膜癌。同时还要去除危险因素，如肥胖、糖尿病等。月经周期后半周期孕激素序贯治疗可使内膜逆转率达到80%～98%[11]。EH的治疗也可采用孕激素连续治疗。有研究表明，宫腔内放置含左炔诺孕酮的宫内节育系统(LNG-IUS)治疗EH的疗效更好，其内膜逆转率高达100%，且能改善患者阴道出血多的临床症状[14-15]。研究发现，PCOS合并EH患者中，LNG-IUS治疗组治疗6个月后的内膜逆转率及IVF-ET助孕后临床妊娠率显著高于非LNG-IUS治疗组[16]。但LNG-IUS费用较高，更适合于无生育要求且需长期治疗的患者。

杨娜等[3]研究发现，单纯性子宫内膜增生伴内膜桥的患者IVF-ET后妊娠率下降。Li等[17]研究发现，对于伴有或不伴有不典型增生的子宫内膜复杂性增生患者，接受孕激素治疗后，其妊娠结局并没有显著差异，在孕激素治疗控制病情后，尽快施行IVF-ET治疗将有利于改善其妊娠结局。本研究中EH合并不孕症患者经药物治疗后行IVF/ICSI-ET助孕，生化妊娠率为63.6%，临床妊娠率为56.4%，较本中心行IVF/ICSI-ET助孕治疗的总体人群并无显著差异，但是随着药物治疗与胚胎移植间隔时间延长，临床妊娠率显著下降(P<0.05)。由于内膜增生患者很多存在排卵障碍，在期待自然妊娠的过程中有可能再次出现子宫内膜增生性病变复发，造成不孕年限延长，增加患者的心理负担，因此内膜病变逆转后建议积极进行促排卵或辅助生殖治疗。关于IVF-ET助孕过程中促排卵后雌激素水平异常升高是否增加子宫内膜增生性病变进展的问题，有研究发现，以不孕妇女作为对照组，行IVF-ET助孕患者子宫内膜癌的发病风险无显著性升高[18]。

在过去的几十年里，子宫内膜诊刮被用来提高IVF的成功率[19]。然而，最近一项对1 364名接受IVF助孕的妇女进行的随机对照试验表明，进行子宫内膜诊刮的患者和无干预对照组患者的活产率并无统计学差异[20]。由于子宫内膜诊刮存在一定风险且会增加医疗费用，我院生殖医学中心并不将其作为IVF-ET助孕前的常规检查；对于月经周期大于35 d、存在排卵障碍的患者，助孕前行子宫内膜活检或宫腔镜检查，排除子宫内膜增生性病变；对于有子宫内膜增生病变患者，积极给予孕激素治疗。虽然EH的恶变概率较低(1%～3%)，且部分患者可自行缓解，但为了延缓子宫内膜增生性病变加重、提高妊娠率，我们主张应给予EH合并不孕症患者孕激素治疗，且改善子宫内膜后尽快助孕治疗，以期获得良好的妊娠结局。