云南地区儿童生殖系统发育异常的临床流行病学特征分析：单中心研究

李全红，罗丹丹，张静*

(1.昆明市儿童医院药剂科，昆明 650032；2.昆明市妇幼保健院产科，昆明 650032)

生殖系统发育异常指各种原因所致的出生后生殖系统的异常[1]，包括尿道畸形、阴茎及睾丸畸形、女性外阴畸形、两性畸形(现称性别发育异常[2-3])。目前关于生殖系统发育异常的循证医学文献很少，尚没有随机对照研究。云南地区少数民族众多，且交错分布，不同民族儿童相关疾病其流行病学特征也不尽相同。目前较少有云南地区儿童生殖系统异常的临床情况及流行病学特征的报道及研究。本研究对单中心收治来自云南地区的4 086例生殖系统发育异常的病例临床资料进行回顾性分析，以探讨此类疾病的临床情况及流行病学特征。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2015年1月至2018年12月在本院确诊的来自云南地区的生殖系统发育异常患儿的病例资料。

本研究共纳入4 086例患儿，包括尿道畸形、阴茎及睾丸畸形、女性外阴畸形、性发育异常等生殖系统发育异常，其余非生殖系统发育异常的外科病例不纳入统计。

二、研究方法

1.资料收集：通过医院电子病历系统收集入住我院生殖系统发育异常患儿的临床资料。

2.诊断分类标准：根据《诸福棠实用儿科学》[1]、《小儿外科学》[4]的诊断标准和分类。

三、统计学分析

结 果

一、患儿总体特征

同期入住本中心的住院病例共计213 509例，外科住院病例共71 928例，泌尿外科住院共18 627例，其中生殖系统发育异常患儿4 086例，占总住院人数的1.91%，占外科住院人数的5.68%，占泌尿外科住院人数的21.94%。

本研究中患儿平均年龄(4.98±3.50)岁，体重(19.32±10.05) kg，出生时平均胎龄(37.70±1.92)周，出生体重(2.91±0.49) kg。病历中显示，所有父母均否认近亲婚配史，依据家庭住址及民族统计，超过70%患儿来自农村及少数民族地区。

二、患儿生殖系统发育异常构成情况

本研究发现，儿童生殖系统发育异常中隐睾最常见，占55.68%；第二为尿道下裂，占21.12%；第三为隐匿性阴茎，占11.53%；尿道上裂及阴唇肥厚最少见，只发现1例；另外最复杂的的生殖系统发育异常表现为性别发育异常，本次研究共发现17例，占比0.42%(表1)。

三、不同年份生殖系统发育异常病例收治情况

本次研究发现，2015年至2018年病例数占比较高的前3位病种依次为隐睾、尿道下裂、隐匿性阴茎，其病例数随着年份增长有不断增加的趋势，具体表现为：(1)隐睾：2016年较2015年增长4.45%，2017年较2016年增长1.69%，2018年较2017年增长5.07%；(2)尿道下裂：2016年较2015年增长4.14%，2017年较2016年增长7.50%，2018年较2017年增长19.07%；(3)隐匿性阴茎：2016年较2015年增长9.26%，2018年较2017年增长28.97%(表2)。

四、患儿就诊时年龄与出生时基本情况

本研究中不同类型生殖系统发育异常病例的就诊年龄、出生时体重以及出生胎龄均有所不同，详见表3。

表1 云南地区4 086例儿童生殖系统发育异常基本情况表[n(%)]

表2 不同类型生殖系统发育异常病例的年度收治情况表(n)

表3 患儿就诊年龄与出生时基本情况[(-±s)，M]

平均年龄从小到大前5位病例依次为：先天性小阴唇粘连(1.50±1.63)岁、隐睾(1.98±1.19)岁、性别发育异常(3.83±2.48)岁、阴蒂肥大(3.91±2.63)岁、先天性阴茎阴囊融合(4.80±2.27)岁。平均出生体重从小到大前5位病例依次为：性别发育异常、尿道下裂、阴茎扭转、阴茎下弯、先天性阴茎阴囊融合。平均出生胎龄从小到大前5位病例依次为：性别发育异常(35.44±2.64)周、尿道下裂(36.78±2.47)周、隐匿性阴茎(37.49±1.79)周、阴茎下弯(37.67±1.18)周、阴蒂肥大(37.82±1.08)周。

五、患儿在少数民族中的分布情况

本研究中少数民族病例共计1 408例，不同类型生殖系统发育异常的少数民族比例不同，详见表4。性别发育异常患儿中少数民族比例最高，达64.71%；排在第2至第5位的分别是尿道下裂44.50%、阴茎下弯34.29%、隐睾34.20%及阴茎扭转31.58%。

表4 不同类型生殖系统发育异常疾病在少数民族中的发生情况[n(%)]

1 408例少数民族病例占比为34.46%。所有少数民族病例中，彝族病例数量最多，为603人(占比42.83%)，与第2名白族170人(占比12.07%)相差433人，壮族、回族、傣族、布依族和苗族均以占比5.47%排在第3位(表5)。

表5 1 408例少数民族生殖系统发育异常儿童在各族中分布情况[n(%)]

另外，性别发育异常病例中，少数民族11例，占比64.71%，其中彝族3例，回族2例，哈尼族2例，佤族、傣族、苗族、瑶族各1例。

讨 论

一、云南地区儿童生殖系统发育异常的流行病学特点

儿童生殖系统发育异常是儿童出生缺陷结构畸形的常见病，目前关于儿童生殖系统发育异常的发病率尚没有确切的报道。本研究显示生殖系统发育异常患儿占同期住院人数的1.91%，占外科住院人数的5.68%，占泌尿外科住院人数的21.94%，这能在一定程度上反映我院或者本地区儿童生殖系统发育异常的流行病学情况。文献显示，生殖系统发育异常，如果按生殖器模糊来估计，发病率一般为1/4 500～1/5 500，但如果包含先天性生殖器异常中的隐睾及尿道下裂，则发病率可高达1/200(隐睾)和1/300(尿道下裂)[5]。有资料显示尿道下裂在2 257个男婴中有7个发病(3‰)，隐睾的发生率在出生体重<900 g早产儿为100%，足月新生儿为4%，1岁约为1%[4]。

男性外生殖器分化发育是在孕早期完全依赖雄激素来完成，该过程极易受到外界环境内分泌干扰因子的干扰[6]；另外遗传背景存在缺陷也是发病的原因。云南地区因地理位置以及少数民族众多等因素，再加交通相对不发达、民族传统习惯、人口流动少等原因，造成血缘相近人群较多，较易出现遗传性疾病。本研究发现生殖系统发育异常儿童有超过70%来自农村及少数民族地区，在一定程度上反映了农村及偏远山区优生优育知识的缺乏。因此，需特别加强农村及少数民族地区的优生优育宣传教育，怀孕相关知识的指导及后续治疗，例如孕期避免性激素的滥用，女性避免富含雄激素的药物和食物，孕期避免接触农药及增塑剂，有性别发育异常及尿道下裂家族史的人员需进行产前检查等[2]；对某些诊断明确的疾病，可行羊水或绒毛膜穿刺对胎儿进行相关基因检测，有助于判断胎儿是否携带了此致病基因[7-9]。

本研究发现，儿童生殖系统发育异常中最常见的前3位病种为：隐睾、尿道下裂和隐匿性阴茎，最严重但占比也较少的为性别发育异常。对于性别发育异常具体的发病率，报道各不相同，有资料显示为0.18%～1.7%[5]。但中国人口基数大，性别发育异常患儿数量较多，建议有必要在国内建立相应的数据库，并对性别发育异常患儿进行长期跟踪随访[10]。另外，在2015～2018年间，隐睾、尿道下裂、隐匿性阴茎，其病例数随着年份增长而不断地增加。有研究发现，近10年来尿道下裂、隐睾的发病率在不断上升[6，11]，本研究与其结果一致。

二、不同类型生殖系统发育异常对儿童出生时胎龄及体重的影响

有研究显示81.24%新生儿的胎龄为38～41周[12]。本研究中，性别发育异常、尿道下裂、隐匿性阴茎、阴茎下弯、阴蒂肥大其平均胎龄均小于38周，特别是性别发育异常，其平均胎龄只有35.44周，远远低于我国大多数新生儿出生胎龄。有相关研究发现：生殖系统发育异常的胎儿，其出生胎龄相对较小[8]，与其他胎儿出生胎龄均有一定差异。Carlson等[7]的大样本研究也发现低体重出生、早产和母亲孕龄与尿道下裂程度有关。生殖系统发育异常患儿的出生胎龄中位数也一定程度上反映出生殖系统发育异常的患儿其胎龄均低于大多数正常儿出生胎龄。除去性别发育异常是染色体异常直接导致外[11]，本研究中3类疾病(阴茎下弯、阴茎扭转、尿道下裂)其出生胎龄中位数均为37.00周，均低于正常出生胎龄。本研究结果与以往研究一致。

研究表明，尿道下裂、隐睾与多项围产因素有关，并与低出生体重存在关联[6]。本研究中排名前5位疾病的平均出生体重均小于正常胎儿的出生体重(3.00 kg)，而且性别发育异常和尿道下裂患儿的出生体重也低于正常胎儿的出生体重，这与以往研究结果一致。

三、不同类型生殖系统发育异常儿童就诊时年龄与体重的情况

本研究中不同类型生殖系统发育异常病例的平均就诊年龄不同，这可能与临床表现明显与否相关。先天性小阴唇粘连和隐睾外观明显，故就诊年龄偏小，而就诊年龄最大的是阴茎扭转[(8.05±2.52)岁]，可能与临床症状不明显，而导致家长不易发现或忽视。

生殖系统畸形和随后的治疗过程会给患儿和家庭带来很大的心理创伤[13]，故建议家长平时仔细观察儿童身体发育情况，早发现早治疗，尽量减少对儿童身体及心理造成的创伤。胚胎早期的性激素紊乱也会干扰其大脑的性分化，有必要为此类患者提供长期的心理支持和照顾[14-15]。

四、不同类型生殖系统发育异常儿童在少数民族中的分布情况

本研究中生殖系统发育异常病例数前3位的少数民族依次为彝族、白族以及壮族、回族、傣族、布依族、苗族(并列)，这可能与云南地区少数民族人口分布相关。另外，不同类型生殖系统发育异常，少数民族比例不同。性别发育异常病例中少数民族比例最高，这可能与少数民族遗传背景、饮食习惯、环境卫生、近亲结婚、结婚年龄过小等情况相关。但生殖系统发育异常是否与不同民族的遗传背景相关，目前暂无相关资料及报道，期待今后大样本多中心的相关筛查。

儿童生殖系统发育异常受内在遗传因素及多种外在因素的影响[9]。男性胎儿在发育过程中因睾酮合成不足或作用障碍，导致阴茎短小、尿道下裂等[17]，或女性胎儿在发育过程中因暴露于过多雄激素，引起阴蒂阴茎样增大、阴唇融合等[18]。对于云南地区生殖系统发育异常疾病逐年增加、少数民族发病率高、遗传背景差异等相关问题，期待今后大样本多中心的相关筛查及研究，同时应加大农村及少数民族地区怀孕相关知识及孕中相关检查的宣传教育。