抗GABA B型受体脑炎38例临床分析

陈卓，彭涛

自身免疫性脑炎泛指一类由自身免疫机制介导，发病与针对神经元细胞表面或突触蛋白抗体有关的疾病[1]。抗GABA B型受体(GABABR)脑炎是自身免疫性脑炎的一种类型，2010年由Lancaster等[2]首次报道，常发展为边缘性脑炎的临床表现，伴有明显的痫性发作或癫痫持续状态；部分患者合并有肿瘤，主要为小细胞肺癌；及时的诊断和早期的免疫治疗以及必要时的肿瘤治疗，多数患者获得完全或部分神经系统功能改善[3]。但此病在自身免疫性脑炎中较少见，本研究通过回顾性分析郑州大学第一附属医院神经内科收治的38例抗GABABR脑炎患者的临床资料，总结其临床特点及预后，以提高临床医生对该疾病的认识，为诊断和治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2015年6月至2020年4月郑州大学第一附属医院神经内科收治怀疑为自身免疫性脑炎的患者，其中符合2017年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[4]中自身免疫性脑炎的诊断标准，且血清和(或)CSF抗GABABR抗体阳性的患者，纳入为研究对象。

1.2 方法

1.2.1 资料采集 采集抗GABABR脑炎患者的临床资料，包括性别、年龄、前驱症状、首发症状、主要临床表现、实验室检查、EEG表现、影像学特征、肿瘤情况、入院时mRS、治疗前最大mRS、出院时mRS、治疗方法以及预后。

1.2.2 随访及预后评估 本研究随访患者至2020年6月，均通过电话随访的方式。采用mRS进行神经功能评估，最后随访时mRS≤2分定义预后良好，mRS>2分定义预后不良[5]。

2 结 果

2.1 一般资料 本研究共纳入38例抗GABABR脑炎患者，男性26例(68.4%)，女性12例(31.6%)；患者的中位发病年龄为62岁(15～84岁)，50岁及以上29例(76.3%)，50岁以下9例(23.7%)。所有患者急性或亚急性起病，从症状出现到确诊中位时间为17.5 d(5～70 d)。

2.2 临床表现 14例患者存在前驱症状，其中12例有上呼吸道感染症状，1例腹泻，1例背痛。29例(76.3%)患者以痫性发作为首发症状；7例(18.4%)患者以精神行为异常为首发症状；2例(5.3%)患者以近记忆力下降为首发症状。33例(86.8%)患者出现新发的痫性发作，均为全面-强直阵挛发作，其中7例发展为癫痫持续状态；24例(63.1%)患者出现认知功能障碍；22例(57.8%)患者出现精神行为异常；12例(31.5%)患者出现意识水平下降；5例(13.2%)患者出现运动障碍/不自主运动；4例(10.5%)患者出现睡眠障碍；4例(10.5%)患者出现言语障碍。病程中33例(86.8%)患者发展为边缘性脑炎。

2.3 实验室检查 血清生化检查中发现3例患者有低钠血症[1例存在小细胞肺癌，1例血清抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI1)抗体阳性]，血清肿瘤标志物异常17例(54.8%)。35例患者行CSF检查。7例(22.5%)患者CSF压力升高(>180 mmH2O)(1 mmH2O=0.0098 kPa)；23例(65.7%)患者CSF白细胞数增加(>5×106/L)；28例(84.8%)患者CSF白细胞分类异常，其中淋巴细胞比例升高23例(69.6%)；10例(28.5%)患者CSF蛋白水平升高；15例(65.2%)患者24 h CSF IgG合成率升高，17例(73.9%)患者IgG生成指数升高。1例患者CSF病毒检测发现单纯疱疹病毒、巨细胞病毒IgG抗体阳性，其余患者均阴性。26份血清标本和35份CSF标本检测了自身免疫性脑炎抗体，包括抗N-甲基-D天冬氨酸受体(NMDAR)、GABABR、LGI1、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)1、AMPAR2、接触蛋白相关蛋白-2(CASPR2)抗体。血清抗GABABR抗体阳性有24份(92.3%)，CSF抗GABABR抗体阳性有32份(91.4%)；1例患者血清抗GABABR抗体阳性，而CSF阴性，发现血清抗LGI1抗体阳性；经典的副肿瘤抗体(抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2/CRMP5、amphiphysin抗体)共检测19份，发现抗Hu、amphiphysin抗体阳性各1例。

2.4 影像学检查 35例患者行头颅MRI检查，14例(40%)在T2加权/Flair序列上发现有异常信号，13例(37.1%)累及颞叶内侧区域(单侧4例，双侧9例)(图1)，其中1例发现双侧海马萎缩，1例累及延髓;其余21例MRI未见明显异常。

2.5 EEG检查 18例患者的EEG资料能够获得，8例提示EEG异常，7例发现局灶或弥散性慢波活动，1例发现左额颞叶癫痫放电。

2.6 肿瘤筛查 对患者进行肿瘤的筛查，包括胸部、腹部CT、腹部彩超、PET-CT等检查。CT提示肺癌15例(39.5%)，均在神经系统症状出现后发现，从症状出现到发现肿瘤中位时间为28 d(3～499 d);9例在首次住院期间内发现，其余6例均在随访过程中发现(中位时间7.9个月，范围4.2～16.6个月);8例病理活检证实为小细胞肺癌(1例患者合并抗amphiphysin抗体阳性);另外有1例患者在出现神经系统症状前4个月确诊为食管癌，确诊抗GABABR脑炎后筛查胸部CT未发现明显异常。

2.7 治疗与预后 32例(84.2%)患者接受免疫治疗，从出现症状至免疫治疗中位时间为18 d(6～78 d)。31例行一线免疫治疗(糖皮质激素、丙种球蛋白或二者联合)，其中3例联合长程免疫治疗(均为吗替麦考酚酯)。1例患者接受硫唑嘌呤进行免疫治疗。所有患者均未接受二线免疫治疗(利妥昔单抗或环磷酰胺)。6例患者拒绝免疫治疗。37.5%肿瘤患者接受抗肿瘤治疗，其中5例联合免疫治疗，对治疗有部分反应，出院时神经系统功能部分改善。33例患者接受抗癫痫治疗，48.5%患者使用两种或以上的抗癫痫药物，免疫治疗前均未能控制痫性发作。出院时，接受免疫治疗患者中mRS评分较入院前平均下降1分，差异有统计学意义(P<0.01);26例(81.3%)患者对免疫治疗有部分或完全反应，神经系统功能获得改善(中位mRS 2分，范围0～4分)。16.7%肿瘤患者对免疫治疗无反应;其余未接受免疫治疗的患者均未获得神经系统功能改善。最后随访时，34例患者随访资料能获得，中位随访时间为7个月(1～50个月)，4例患者出院后失去联系。16例患者预后良好(mRS 0～2分)，其中6例患者存在轻度的认知功能障碍，以近记忆力减退为主(mRS 1～2分)。18例预后不良，1例患者由于认知功能严重障碍，近记忆力减退为主，伴有精神行为异常，日常生活无法自理，需要家人照料(mRS 4分)。17例(50%)患者死亡，中位发病年龄为64岁(54～84岁)，从症状开始至死亡中位时间为5个月(1～15个月);47%患者死于肿瘤进展，7例死于重症肺炎，2例死于脓毒血症、感染性休克。

2.8 抗GABABR脑炎患者伴与不伴肿瘤的临床特点比较 见表1。肿瘤组患者中位起病年龄62.5岁，非肿瘤组中位起病年龄56.0岁，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者CSF白细胞增加、蛋白水平升高差异有统计学意义(均P<0.05)。两组患者对免疫治疗的治疗反应差异无统计学意义(P>0.05)。最后随访时，所有患者中位生存期为13个月(95%CI：7.32～18.68)。肿瘤组中位生存期为9个月(95%CI：4.53～13.47)，短于无肿瘤组(中位生存期不能获得，>50%存活)，但差异无统计学意义(Log-RankP=0.175)。

表1 抗GABABR脑炎患者伴与不伴肿瘤的临床特点比较[例(%)]临床资料所有患者(n=38)肿瘤组(n=16)非肿瘤组(n=22)P值性别 男26(68.4)13(81.3)13(59.1)0.178 女12(31.6)3(18.7)9(40.9)-吸烟史14(36.8)8(50.0)6(27.3)0.187发病年龄[岁,M(范围)]62.0(15～84)62.5(54～84)56.0(15～82)0.084首发症状 痫性发作29(76.3)12(75.0)17(77.3)0.584 精神行为异常或认知功能下降9(23.7)4(25.0)5(22.7)-临床表现 边缘性脑炎33(86.8)14(87.5)19(86.4)1.000 癫痫持续状态7(18.4)3(18.8)4(18.2)1.000CSF检查 白细胞数增多(>5×106/L)23(65.7)13(86.7)10(50.0)0.034 蛋白含量升高(>0.45g/L)10(28.6)7(46.7)3(15.0)0.047MRI异常14(40.0)7(46.7)7(35.0)0.511EEG异常8(44.4)3(50.0)5(41.7)1.000免疫治疗32(84.2)12(75.0)20(90.9)0.217 完全反应6(18.8)06(30.0)0.326 部分反应20(62.5)10(83.3)10(50.0)- 无反应6(18.7)2(16.7)4(20.0)-对症治疗6(15.8)4(25.0)2(9.1)0.217mRS评分[分,M(Q25,Q75)] 入院mRS3(3,5)4(3.00,4.75)3(3,5)0.421 治疗前最大mRS4(3,5)4(3.25,5.00)3(3,5)0.181 出院mRS2.5(2,5)3(2.00,4.75)2(1,5)0.137最后随访时死亡17(50.0)10(66.7)7(36.8)中位生存时间[月,M(95%CI)]13(7.32～18.68)9(4.53～13.47)na(<50%死亡)0.175 注:na:不能获得,无肿瘤组死亡人数小于50%,不能计算中位生存期

3 讨 论

抗GABABR脑炎是自身免疫性脑炎的一个类型[6]，与其他类型自身免疫性脑炎相比，如抗NMDAR脑炎、抗LGI1脑炎，发病率相对较低。本研究回顾性分析38例抗GABABR脑炎患者临床资料，总结其临床特征、治疗及转归，是目前为止报道较多的病例系列。

GABABR是G蛋白偶联受体，由GABA B1和GABA B2两个亚基组成，在CNS中分布广泛，海马、丘脑和小脑中水平最高。维持GABABR的正常功能对于学习、记忆、认知功能至关重要[7]。研究[3]发现，GABABR在抑制神经元活动或痫性发作中发挥重要作用，主要通过以下两种机制：突触前GABABR通过抑制突触前钙离子通道，减少钙离子内流，从而抑制神经递质的释放；突触后GABABR主要通过激活G蛋白，引起内向整流钾(GIRK)通道的开放，导致神经元超极化和产生缓慢抑制性突触后电位(IPSPs)。另外，动物研究[8]发现，GABABR基因敲除的小鼠表现为痫性发作、行为改变以及学习、记忆障碍。因此，抗GABABR脑炎患者出现类似症状能合理解释。

本研究共纳入38例抗GABABR脑炎患者，其中68.4%为男性，中位起病年龄为62岁，与Höftberger等[9](20例中男性占60%，中位发病年龄61.5岁)和Maureille等[10](22例中男性占81.8%，中位发病年龄64岁)报道相似，提示该病中老年男性起病多见。早期和显著的痫性发作是抗GABABR脑炎一个重要的临床特征，通常对多种抗癫痫药物抵抗，免疫治疗后痫性发作停止[2,11-12]。本研究中76.3%患者以痫性发作为首发症状，病程中86.8%患者出现痫性发作，均为全面强直-阵挛发作，其中7例发展为癫痫持续状态，需要转入ICU。24例(63.2%)患者出现类似Maureille等[10]报道的癫痫期至脑炎期的固定进展模式。与既往研究[9,13-14]相似，大部分患者以边缘性脑炎为主要临床表现。其他个案或病例研究[9,15-16]报道过非典型临床表现，如斜视性阵挛-肌阵挛、脑干脑炎、快速进展性痴呆，发病少见，本研究中未发现。

本研究中CSF检查发现1例患者单纯疱疹病毒、巨细胞病毒IgG抗体阳性，可能患者发病之前感染过病毒，病毒感染触发了体内的免疫反应。既往研究[1]表明，病毒性脑炎可作为触发自身免疫性脑炎的潜在诱因。一项前瞻性研究[17]结果显示，单纯疱疹病毒性脑炎患者治疗后，2个月内27%患者发展为自身免疫性脑炎，CSF发现抗NMDAR抗体以及其他自身抗体，并对免疫治疗有反应。因此，病毒性脑炎患者治疗后出现新发的神经精神症状或神经功能恶化，应考虑发展为自身免疫性脑炎的可能。不过目前尚未发现感染病毒性脑炎后发展为抗GABABR脑炎的相关报道。既往研究[18]中CSF发现抗GABABR抗体的灵敏度高于血清。但本研究中血清阳性率(92.3%)高于CSF阳性率(91.4%)，可能由于送检自身免疫性脑炎抗体血清标本(26份)明显少于CSF(35份)。因此，怀疑自身免疫性脑炎的患者应同时送检血清和CSF以提高诊断的阳性率，避免漏诊。

研究[2,9,13-14,16]表明，约7%～40%的抗GABABR脑炎患者能检出其他神经元抗体，包括抗SOX、VGCC、NMDAR、GABAAR抗体、经典的副肿瘤抗体(Hu、Ri、amphiphysin)。任海涛等[19]报道10例存在多重抗神经元抗体患者中5例抗GABABR抗体阳性，提示与其他类型自身免疫性脑炎相比，抗GABABR脑炎出现多重抗体比例更高，合并其他神经元抗体，可能会产生叠加的神经综合征，改变疾病的临床表型。本研究发现并存其他的抗神经元抗体有3例(7.9%)，分别为抗Hu、amphiphysin、LGI1抗体。有研究[9]表明，抗GABABR脑炎合并副肿瘤抗体存在时，可能涉及细胞毒性T细胞介导机制，对免疫治疗很少有反应，预后变差。本研究中1例抗amphiphysin抗体阳性合并有小细胞肺癌，1例抗Hu抗体阳性，CT提示肺癌(未活检)；2例患者未发现相关的副肿瘤综合征[20]，均接受一线免疫治疗(糖皮质激素联合丙种球蛋白)，对免疫治疗反应不佳，出院后1年内均死于肿瘤进展，可能涉及细胞毒性T细胞机制。

研究[1]表明，约45%的抗GABABR脑炎患者在MRI T2/Flair相上发现单侧或双侧颞叶内侧异常信号，虽然MRI对于诊断抗GABABR脑炎有重要价值，但MRI正常结果不能排除此病。本研究中37.1%患者在T2/Flair相上发现单侧或双侧颞叶内侧高信号，与既往研究相似。另外，MRI影像学表现能够提示自身免疫性脑炎患者疾病的进展。Dogan-Onugoren等[13]对抗GABABR脑炎患者行MRI随访研究发现，5例患者进行性海马萎缩和T2/Flair相上信号增加，提示海马硬化。本研究中1例患者在发病2个月后复查，发现双侧海马、颞叶有异常信号增加，双侧海马萎缩，近记忆明显减退，提示炎症进展。

既往研究[1,3,9]报道，约50%的患者合并有肿瘤，主要为小细胞肺癌，肿瘤的诊断通常建立在抗GABABR脑炎诊断之后。本研究发现肿瘤16例(42.1%)，其中93.8%为肺癌，8例病理活检结果为小细胞肺癌；另外1例为食管癌，既往文献[15]曾有类似报道。除1例患者外，其余肿瘤患者均在临床诊断抗GABABR脑炎后确诊。因此，一旦临床诊断明确，应迅速进行肿瘤筛查(尤其肺部肿瘤)。6例患者在随访过程中发现肿瘤(中位时间7.9个月)，因此，若初始肿瘤筛查阴性，在以后的随访期间应重复进行肿瘤筛查，建议出院后3～6个月复查1次，之后每年1次，持续4年[21]。

本研究对伴与不伴肿瘤的患者进行临床特征比较发现，肿瘤组与无肿瘤组间起病年龄差异无统计学意义(P>0.05)，但Höftberger等[9]研究发现，肿瘤组起病年龄明显大于无肿瘤组(中位起病年龄67.5岁vs.39岁)。可能原因包括本研究随访时肿瘤筛查不充分、部分患者随访时间相对较短。两组患者对免疫治疗反应差异无统计学意义(P>0.05)，接受免疫治疗的大多数患者有部分或完全反应，提示一旦诊断明确，无论是否合并肿瘤，应积极进行免疫治疗，以获得神经功能改善。既往研究[9]报道，抗GABABR脑炎患者合并肿瘤长期预后相对较差。Lin等[22]发现，合并肿瘤患者中位生存时间明显短于不伴有肿瘤患者。本研究肿瘤组中位生存时间较短，但差异无统计学意义(Log-RankP=0.175)，与van Coevorden-Hameete等[16]研究相似。由于抗GABABR脑炎发病率较低，目前报道的研究都是小样本，各研究间存在随访时间、病情严重程度、开始免疫治疗时间、接受抗肿瘤治疗患者比例等方面差异，因此，未来需要多中心、大样本的研究进一步明确肿瘤与预后的相关性。

本研究结果显示，接受免疫治疗的患者大多数获得完全或部分神经功能改善，与既往研究[9]相似。一旦诊断明确，应尽早启动免疫治疗。目前推荐的一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射丙种球蛋白、血浆置换[4]。及时诊断、早期免疫治疗以及抗肿瘤治疗，可以改善临床预后[1]。本研究中最后随访时50%患者死亡，死亡率高于Höftberger等[9](40%)、Maureille等[10](41%)研究报道，其原因可能有大多数合并肿瘤患者拒绝进一步抗肿瘤治疗、对一线免疫治疗无反应患者均未接受二线免疫治疗有关。本研究患者死亡原因最常见为肿瘤进展，与既往研究[22]相似。

综上所述，抗GABABR脑炎多见于中老年男性患者，痫性发作为常见首发症状，大多数患者病程中发展为边缘性脑炎。与肺癌关系密切，尤其是小细胞肺癌。一旦确诊，应积极行肿瘤筛查，及时抗肿瘤治疗，若初次筛查阴性，需长期随访。无论是否存在肿瘤，大多数患者对免疫治疗有反应，获得完全或部分的神经功能改善，一旦诊断明确，尽早启动免疫治疗。半数患者预后不良，肿瘤进展是该病常见的死因。