疫苗的诞生与发展

■本刊记者 陈一竹

世界之小，如一村落。无论何处，若是病毒性疾病研究失之毫厘，为这一疏忽买单的将会是全人类。

——乔舒亚·莱德伯格（诺贝尔生理学或医学奖获得者）

疫苗的研制与改进是一部人类的史诗，也是科学与工业的传奇。人类一步步攻克了天花、狂犬病、脊髓灰质炎、乙肝、黄热病……疫苗是如何诞生的？又是如何发展的？本期“头条”带您走近疫苗的世界。

中国与天花种痘法

天花这种古老的疾病已与人类共存多年，且范围遍布全球。中国古代有关天花的最早记载可追溯到东汉建武年间，由印度经越南传入中国。

葛洪的《肘后备急方》一书中提到了最早的天花治疗方法“若初觉便作瓜蒂赤豆散吹鼻中”，也就是鼻苗接种法：在鼻中吹入干燥的天花疮痂材料。

据考证，种痘治疗天花这种方法在明代盛行，在宋、元、明时期就已经有关于痘症的专书大量存在，这与当年天花的大规模流行相关。

在清代，甚至连顺治皇帝都是因感染天花而亡，年仅23 岁。顺治皇帝的儿子康熙皇帝此后大力提倡人痘接种，康熙皇帝在《庭训格言》中描述了自己倡导种痘的经历和效果：“国初人多畏出痘。至朕得种痘方，诸子女及尔等子女，皆以种痘得无恙。今边外四十九旗以及喀尔喀诸藩,俱命种痘。凡所种皆得善愈。尝记初种时，年老人尚以为怪，朕坚意为之，遂全此千万人之生者，岂偶然耶？”从此种痘术得到提倡和推广，并先后为医书所记述。

爱德华·琴纳与牛痘

爱德华·琴纳是一名英国医生，常年在乡间行医。在行医过程中发现了一个奇妙的现象，挤奶女工似乎很少感染天花。琴纳猜想，也许是因为长时间接触牛群的原因。牛痘是发生在牛身上的一种传染病，是由牛的天花病毒引起的急性感染，它的症状通常是在母牛的乳房部位出现局部溃疡，人也会被牛痘所感染，但人类感染后症状十分轻微。也许牛痘与防治天花有着什么联系，为了验证这个猜想，琴纳进行了实验：他从感染了牛痘的挤奶工手上的牛痘痘痂中取出了一些脓液，接种给了一个8 岁男孩。男孩出现了轻微的感染症状，随之痊愈。不就，琴纳又为男孩接种了天花病毒，男孩奇迹般地没有发病。这个实验在后来被认为是免疫学的基础。

“疫苗”这个词第一次出现，英文“vaccine”的词源正是来自于拉丁文的“vacca（母牛）”。但是琴纳实验的时期，微生物学还未出现，因此当时无法站在十分科学的角度对其试验成果进行深入研究。

从古代中国，到英国的琴纳，再到1977 年，世界卫生组织宣告，天花被彻底灭绝，这堪称疫苗史上最辉煌的一页。

路易·巴斯德与微生物学

19 世纪末是微生物学的辉煌时期。说起巴斯德，不得不提到他发明的“巴氏灭菌法”，我们在超市中可购买到的鲜奶，大都是经过巴氏灭菌法处理过的。巴斯德发现，空气中存在着无数肉眼不可见的微生物，巴氏灭菌法就是通过将牛奶加热到一定温度，从而杀死其中的微生物。除了巴氏灭菌法，巴斯德还通过实验发现：特定的病原体会造成特定的疾病，也就是“微生物致病理论”。从此，微生物学成为一门科学，进入黄金时期——

1879 年，霍乱疫苗诞生；

1881 年，炭疽疫苗诞生；

1882 年，狂犬病疫苗诞生；

1890 年，抗破伤风疫苗诞生，白喉疫苗诞生；

1896 年，伤寒热疫苗诞生；

1897 年，抗鼠疫疫苗诞生；

1921 年，结核病疫苗（卡介苗）诞生；

1926 年，抗百日咳疫苗诞生；

1927 年，抗结核疫苗诞生；

1937 年，黄热病疫苗诞生；

……

2006 年，研发了近十年的宫颈癌HPV 预防疫苗获得FDA 批准，由美国制药公司默克公司以“加德西”（Gardasil）商标上市；2007 年，英国制药公司葛兰素史克向美国申请批准名为“希瑞适”（Cervarix）的HPV 疫苗；2014 年12 月，FDA批准了九价加德西疫苗（Gardasil 9），旨在保护9到26 岁的女性和9 到15 岁的男性免受9 种HPV 毒株的感染。2016 年7 月，希瑞适成为中国首个获批的HPV 疫苗。

再到2021 年的今天，一个全球独创、被誉为“重磅炸弹”级的疫苗——“口服幽门螺杆菌基因工程活菌载体疫苗”即将由我国生物制药企业“山西康宝生物制药股份有限公司”生产上市，该疫苗目前已获得国家药监总局药物临床批件。

路易·巴斯德与狂犬病疫苗

狂犬病疫苗可以说是巴斯德最伟大的成就之一。我们知道，狂犬病是一种十分可怕的传染病，人被感染后致死率为100%。在19 世纪的法国，狂犬病每年会夺走数以百计的生命，由于当年没有可靠的预防及治疗方法，人们只能使用烧红的铁棍烙烫伤口来试图对抗狂犬病。

当时的欧洲人相信，高温和火焰可以净化一切事物。放在今天来看，这样原始、粗暴的作法并不能治疗狂犬病，反会加速患者的死亡。

1880 年底，一位兽医询问巴斯德：“能不能利用病犬的唾液制成狂犬疫苗呢？”巴斯德和助理们经过思考后决定进行试验，他们采集了狂犬的唾液，然后注射到健康犬只的大脑中，不久，健康犬只发病死亡。

经过无数次的试验后，巴斯德发现，狂犬病病毒应该都集中于神经系统。因此提出一个大胆猜想：从患狂犬病死亡的兔子身上取出一小段脊髓，悬挂在一支无菌烧瓶中，使其干燥，看它是否有致命危险。试验发现，未经过干燥的脊髓是致命的，经过干燥的脊髓，则没那么致命。

于是他把干燥的脊髓组织磨碎后加水制成疫苗，注射到犬只脑中，再让打过疫苗的狗接触致命病毒，发现接种了疫苗的狗，即使脑中被注入狂犬病毒也并不会发病，狂犬疫苗成功问世。

1885 年，一位绝望的母亲，带着被狂犬咬伤的9 岁儿子约瑟芬来到巴斯德实验室。为了救治可怜的男孩，巴斯德决定为约瑟芬打下人类史上第一针狂犬疫苗。在之后的10 天中，巴斯德共计为男孩注射了十几针不同毒性的疫苗。这个男孩后来成功的活了下来。

小儿麻痹症（脊髓灰质炎）疫苗

20 世纪初，在最先进的显微镜下也无法观测到病毒，因为他们的大小比细菌还小得多。不过当时已有技术可对病毒进行分离，脊髓灰质炎病毒就是在1908 年被分离出来的。从20 世纪初到50 年代，小儿麻痹症在美国不断地大规模爆发，成千上万的儿童因此致残致死。虽然距离病毒被分离出已经有40 多年，可是人们仍然对这种病毒束手无策。

据分析，当时疫苗迟迟没有问世的根本原因在于该领域未形成合作趋势，许多研究者都是以单打独斗为主。为结束这样的局面，美国国家小儿麻痹基金会付出很大努力。在基金会的统筹和支持下，病毒分类、体外培养等琐碎而艰巨的任务相继由不同团队完成。如今，这种疾病也即将成为继天花之后第二种被根除的传染病。

疫苗与群体免疫

人类为什么必须要接种疫苗呢？简单来说，就是通过接触少量病菌，让接种疫苗的人获得免疫力，从而抵御日后可能受到的疾病侵扰。从更根本的角度来看，疫苗接种不仅仅是个人的选择，还涉及到伦理道德问题。在人类群体中，疫苗接种比率达到一定高度之后，才可能形成人群免疫力，从而预防传染病大规模流行，消灭某种病毒。如果部分人群选择拒绝接种，那么群体免疫是不可能实现的。如果因为种种流言、疑惑而拒绝接种疫苗，终将害人害己。

疫苗可以说是现代医学最伟大的发明之一了，各种疫苗挽救的生命不可计数。由于流言和不负责任的媒体报道，英国和日本都出现过疫苗接种率大幅下降的事件，后果就是百日咳、麻疹等发病率上升，形成疫情，甚至造成死亡。

群体免疫与疫苗保护效力、疫苗接种率呈正比。传染病的传染力越强，需要越高的群体免疫。通过新冠病毒传播能力值和相关公式可以计算出群体免疫形成，也就是免疫屏障形成需要的接种率。 据研究，形成群体免疫需要有75%～80%的人具有抵抗病毒的能力。但是几乎所有疫苗的保护率都达不到100%，要想建立群体免疫屏障，需要接种更多人群。

不断被缩短的疫苗开发时间

当传染性疾病出现时，人类必须迅速进行应对。虽然疫苗不是唯一可用来解决传染病的工具，但目前来看是效率最高的。由于新技术的不断涌现，疫苗开发过程也在不断被缩短。我们可以看到，2003 年SARS 流行后20 个月内就研制出了疫苗，并准备好用于1 期临床实验；而2016 年Zika 病毒流行后3 个月就研制出了疫苗。2020年新型冠状病毒大流行，在全球造成难以估计的影响，在2020 年3 月11 日世卫组织宣布新冠肺炎为大流行时，至少有37 个生物技术公司和学术机构的团队正在研究候选疫苗，这些候选疫苗包括减毒活疫苗、灭活疫苗、DNA、信使RNA、病毒载体和基于spike 蛋白的疫苗。

从目前来看，疫苗仍然是预防传染病和改善全球健康的最有效工具。过去几十年间疫苗取得的成绩有目共睹，在使用疫苗方面取得了巨大成功，包括消灭天花和控制儿童疾病，如麻疹、腮腺炎、风疹和小儿麻痹症。对免疫系统在细胞和分子水平上的功能的新见解，使得新疫苗的快速研发成为可能。在新冠疫情形势仍然严峻的今天，疫苗已成为我们打败病毒的关键，接种疫苗，人人有责。我们期盼着，不久的将来，迎接新生的那一天。