解毒散结方联合化疗治疗晚期胃癌疗效及对患者血管内皮生长因子和受体的影响

蒋 峰，柳小芳，高艺文，孙晓虹，蒋士卿

(1.滨州医学院烟台附属医院，山东 烟台 264100;2.河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州 450003)

临床上多采用化疗治疗晚期胃癌患者，化疗虽然可以降低晚期胃癌患者的病死率，但随着化疗次数的增加，替吉奥、奥沙利铂等化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时，也会增加化疗药物对正常细胞的毒性[1-2]。中医学中胃癌属于“腹胀”“胃脘痛”等范畴，多为痰瘀热毒、气阴两虚，致脾胃虚弱、瘀毒蕴结，应以健脾化瘀、养阴解毒为治则[3]。解毒散结方由金银花、连翘、皂刺、玄参等中药组成，具有解毒散结、清热利湿、健脾益气之功效[4]。解毒散结方能够改善胃癌患者的临床症状[5]，但关于其联合化疗治疗晚期胃癌患者的研究尚少，且其联合替吉奥、奥沙利铂化疗对晚期胃癌患者血清血管内皮生长因子-A(VEGF-A)、血管内皮生长因子-D(VEGF-D)、血管内皮生长因子受体-1(VEGFR-1)的影响仍待进一步探究。本研究特取医院收治的102例晚期胃癌(脾胃虚弱、瘀毒蕴结证)患者，探究解毒散结方联合化疗的治疗效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年6月至2020年6月本院收治的102例晚期胃癌患者为研究对象，以随机数字表法分为对照组(采用替吉奥联合奥沙利铂化疗)和观察组(在对照组治疗的基础上联合解毒散结方治疗)，每组均为51例。本研究经我院医学伦理委员会审批通过。病例纳入标准：①中医诊断参照《中药新药临床研究指导规则》[6]，符合脾胃虚弱、瘀毒蕴结证；②西医诊断参照《胃癌诊疗规范(2018版)》[7]，符合晚期胃癌的诊断标准，经细胞学或病理组织学证实；③既往未接受过放疗或姑息性化疗者；④预计生存时间>3个月；⑤卡氏功能状态(Karnofsky)评分≥60分；⑥均签署知情同意书。排除标准：①沟通障碍者；②伴有严重心、肝、肾等脏器功能不全者；③患精神系统疾病或存在认知障碍者；④自身免疫疾病者；⑤凝血功能障碍者；⑥伴有其他部位原发恶性肿瘤者；⑦对本研究中治疗药物过敏者。剔除标准：治疗期间无法耐受退出研究的。两组年龄、性别、肿瘤分期、病理分型等基线资料对比,差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：采用替吉奥联合奥沙利铂化疗。第1天将注射用奥沙利铂(国药准字H20020648)130 mg/m2加入到250 ml葡萄糖注射液(国药准字H20123065)中，给予患者静脉滴注，3周1次，治疗至患者出现严重不良反应或病情进展时应停止化疗；第1～14天给予患者口服替吉奥胶囊(国药准字H20113281)，每次40～60 mg，2次/d，3周为1个疗程，治疗4～6个疗程，患者出现严重不良反应或病情进展时应停止化疗。

1.2.2 观察组：在对照组治疗的基础上联合解毒散结方治疗。中药组方：蒲公英、夏枯草各15 g，金银花、连翘、当归各10 g，玄参、板蓝根各8 g，炮山甲、僵蚕各6 g,没药5g，全蝎、皂刺各3 g。失眠者加珍珠母30 g、远志6 g；泛酸者加煅瓦楞子15 g；胃胀不适者加枳壳15 g、炒莱菔子10 g。用水煎服，取药汁300 ml，1剂/d，分早晚2次服用。3周为1个疗程，治疗4个疗程。

1.3 观测指标 ①观察两组治疗前后中医症候评分：治疗前1 d、治疗12周后分别评估两组中医症候，参照《中药新药临床研究指导原则》[6]，内容包括胃脘灼热、腹胀、口咽干燥、腹痛绵绵、乏力等，按照症候轻重程度分为3分(症状严重，不能坚持日常活动)、2分(症状较轻，勉强维持日常活动)、1分(症状不明显，可进行日常活动)、0分(症状无)，症状累积总分越高代表症状越严重。②观察两组临床疗效：根据实体肿瘤疗效评估标准(1.1版)[8]评估两组临床疗效，完全缓解：肿瘤完全消失；部分缓解：肿瘤消退≥50%；疾病稳定：肿瘤增大≤25%或肿瘤消退<50%；病变进展：出现新的病灶或肿瘤增大>25%。总有效率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)例数/总例数×100%。③观察两组治疗前后血清VEGF-A、VEGF-D、VEGFR-1表达情况：治疗前1 d、治疗12周后采集患者空腹静脉血5 ml，采用Allegra X-5医用离心机离心(转速3500 r/min，时间15 min，离心半径10 cm)分离血清，采用酶联免疫吸附法检测两组血清VEGF-A、VEGF-D、VEGFR-1水平，试剂盒生产厂家为美国BD公司。④观察两组治疗期间不良反应发生情况。根据世界卫生组织(WTO)提出的抗癌药物不良反应分级标准[9]，根据不良反应程度从轻到重按照Ⅰ至Ⅳ级评估两组治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行分析。计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验；计量资料以均数±标准差表示，用t检验。若理论频数为1～5则需校正，等级分布资料采用秩和检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后中医症候评分比较 见表2。治疗12周后两组患者中医症候评分均降低(P<0.05)，且观察组更低(P<0.05)。

2.2 两组临床疗效比较 见表3。治疗12周后两组疗效等级分布比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，且观察组的总有效率高于对照组(P<0.05)。

表2 两组治疗前后中医症候评分比较(分)

表3 两组临床疗效比较[例(%)]

2.3 两组治疗前后血清VEGF-A、VEGF-D、VEGFR-1水平比较 见表4。治疗12周后，两组血清VEGF-A、VEGFR-1水平均降低(P<0.05)，两组血清VEGF-D水平均升高(P<0.05)，且观察组血清VEGF-A、VEGFR-1水平更低(P<0.05)，观察组血清VEGF-D水平更高(P<0.05)。

表4 两组治疗前后血清VEGF-A、VEGF-D、VEGFR-1水平比较(pg/ml)

2.4 两组治疗期间不良反应发生情况 见表5。两组治疗期间白细胞下降、口腔溃疡等不良反应发生例数相近(P>0.05)。

表5 两组治疗期间不良反应发生情况(例)

3 讨 论

替吉奥是一种口服抗癌药物，具有不良反应少等优势，能够抑制癌细胞的扩散，奥沙利铂为第3代铂类抗肿瘤药物，应用于胃癌患者中，可提高胃癌患者的生存率[9]。胃癌患者给予替吉奥、奥沙利铂等化疗药物治疗，可冲击机体正常免疫系统功能，在增加生存率方面仍然存在一定的局限性，当前，中西医联合治疗在多种恶性肿瘤中取得良好效果，中医将晚期胃癌归于“噎隔”“胃脘痛”等范畴，多因外感六淫、脾胃受损所致，而中医更注重扶正固本、虚劳论治[10]，因此，灵活运用中西医治疗晚期胃癌，充分发挥各自优点，以寻求更好的治疗方案。

本研究结果显示，治疗后观察组患者脾胃虚弱、瘀毒蕴结证中医症候评分低于对照组、且临床疗效优于对照组，提示解毒散结方联合替吉奥和奥沙利铂化疗用于治疗脾胃虚弱、瘀毒蕴结证晚期胃癌患者能够改善临床症状，疗效显著。晚期胃癌病机为本虚标实，多因热毒深陷血分，伤及脾胃，应以健脾散结、清热解毒为治则[11]。解毒散结方由金银花、连翘、皂刺、玄参、没药、炮山甲、蒲公英、夏枯草、当归、全蝎、板蓝根、僵蚕等多种中药组成，其中夏枯草味苦，性寒，归属于胆、肝经，具有散结消肿、清肝泻火之功效；玄参味苦咸，性微寒，归属于肾经，具有养阴清热、软坚散结、泻火解毒之功效；连翘性微寒，味苦，归属于小肠、肺经，具有消肿散结、清热解毒之功效；板蓝根具有散结消肿的作用，诸药合用，可达清热化瘀、健胃益气、健脾散结、解癌抗毒之功[12]。现代药理学研究表明[13]，解毒散结方能够抑制肿瘤转移、抑制肿瘤细胞的翻译、复制以及转录。

本研究结果发现，治疗后两组血清VEGF-A、VEGFR-1水平均降低，两组血清VEGF-D水平升高，且观察组血清VEGF-A、VEGFR-1水平低于对照组，血清VEGF-D水平高于对照组，提示解毒散结方联合替吉奥联合奥沙利铂化疗用于治疗脾胃虚弱、瘀毒蕴结证晚期胃癌患者，能够改善血管内皮生长因子水平。血清VEGF表达与胃癌患者病灶大小、浸润程度、远处转移等密切相关，肿瘤细胞会分泌大量的VEGF因子，从而引起血管新生，有利于肿瘤细胞的生长和转移，血清VEGF-D水平与肿瘤淋巴转移关系密切，血清VEGFR-1作为血清VEGF-A的受体，在促炎症过程和肿瘤转移中发挥着重要作用。VEGF主要在新生血管、肿瘤细胞中表达，新生血管作为肿瘤病灶输送营养成分的通道，随着肿瘤的生长，肿瘤周围的组织难以满足肿瘤生长需要的营养成分，表现为新生血管生成增多，促进肿瘤细胞生长，而肿瘤新生血管生成又有利于肿瘤细胞远端转移，加速病情进展[14-15]。本研究应用解毒散结方，以扶正祛邪辨证论治为原则，通过改善脾胃虚弱、瘀毒蕴结证晚期胃癌患者的肿瘤微环境[16-18]，抑制血管内生长因子水平，减少复发转移和肿瘤发展的可能性[19-20]。

本研究结果显示，两组治疗期间不良反应发生率相近，提示解毒散结方联合替吉奥和奥沙利铂化疗用于脾胃虚弱、瘀毒蕴结证晚期胃癌患者并不会明显增加用药不良反应。解毒散结方由多种中药成分组成，全方配伍合理，药性平和，疗效满意。

综上所述，脾胃虚弱、瘀毒蕴结证晚期胃癌患者采用解毒散结方联合替吉奥和奥沙利铂化疗治疗，能够改善临床症状及血管内皮生长因子水平，疗效显著，且安全可靠，然而本研究部分评定结果依靠患者主观感觉进行评定，存在一定误差，缺乏分子水平研究，仍需进一步深入研究，探明具体作用机理。