通过白介素6通路抑制“炎症风暴”治疗COVID-19中药网络药理学研究

夏 猛，孙玉浩，温小雨，肖 健，张丽峰，冷 静

(广西中医药大学，广西 南宁 530200)

自新型冠状病毒肺炎(Corona virus disease 2019，COVID-19)爆发以来，国家卫生健康委员会发布《中华人民共和国国家卫生健康委员会公共(2020年第1号)》，宣布将COVID-19纳入中国传染病防治法的乙类传染病，并按甲类传染病的防范措施对待。在临床中发现，“炎症风暴”可能是新冠病毒诱发病情突然加重的关键因素[1-3]。在此利用网络药理学技术和查阅文献，搜索整理了作用于白介素6通路的中草药及对比目前流行的治疗处方，期为临床治疗COVID-19选药组方时提供思路。

1 炎症风暴的概念及作用

炎症风暴是也称为细胞因子风暴(Cytokine storm,CS)是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的过度反应，会造成机体自身的免疫攻击，是引起急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭的主要原因。“炎症风暴”的症状，实际是患者从轻症向重症和危重症的一个关键节点，同时也是造成重症和危重症患者死亡的一个原因[3]。

正常情况下细胞因子引导免疫细胞穿透血管壁来到感染部位，吞噬遭到损伤的细胞，引发轻微炎症反应，如机体肿胀、发热和疼痛等。当患者发生炎症风暴时，大量的细胞因子在机体内释放，患者体内的免疫细胞接收到细胞因子的信号后开始大规模的穿透血管壁来到患处，导致患者动脉、静脉和毛细血管都开始渗出血液和血浆，肺部和其他器官发生严重免疫损伤。另外大量的细胞因子还会引发一氧化氮的大量释放，进一步稀释血液破坏血管，这些因素相互作用，使患者血压迅速下降，从而发生严重的感染性休克。

目前没有针对COVID-19的特效药物，结合此次疫情中医药发挥了巨大的作用，由此启发寻找作用于IL-6通路的中草药，利用中医药多成分、多靶点、综合调节的优势，为临床治疗提供组方选药的思路。

2 中医药对炎症风暴的抑制作用

本文从导致本次COVID-19突发死亡率高的“炎症风暴”入手，结合网络药理学技术讨论中药抗疫的可能机制。

2.1 搜集整合作用于IL-6的草药 见表1。以“IL-6”为关键词搜索靶点数据库SymMap(https://www.symmap.org/)、TTD(http://db.idrblab.net/ttd/)、TCMID(http://119.3.41.228:8000/tcmid/)，得到有记载的406味与IL-6通路相关的草药，并按FDR值进行排序。对药物进行简单的整理后发现，以解表药、清热药、祛湿药居多，且所有草药均可直接或间接抑制IL-6的分泌或下调IL-6的表达。

2.2 中药处方的搜集与分析 筛选出经过临床检验，确有其效的中药复方，对其方药组成进行简单的分析。搜集到的主要中医处方有：国家卫健委发布的轻、普、重型未命名的处方[4]；中央指导组、国家中医药管理局专家组总结发布的清肺排毒汤、化湿败毒方及宣肺败毒方[5]；广西中医药管理局新冠肺防控小组首席顾问唐农教授的预防疫肺方[6]；湖北省药品监督管理局审批通过的宣清和化方[7];湖南省药品监督管理局公布的预防1号方和预防2号方[8]；陕西省中医药管理局审批通过的热炎宁合剂[9]；连花清瘟胶囊[10]；以及依赖真实临床数据、已被应急审批通过的抗疫特效药透解祛瘟颗粒(又名肺炎1号方)[11]。

表1 作用于IL-6通路的中药信息表

2.3 对比分析 见表2。利用表1得到的中药与搜集到的处方药物进行比对，将作用于IL-6通路的药物标出，观察所有处方中作用于IL-6通路的药物所占的比重。

3 COVID-19抗疫方对IL-6的调节作用

可以观察到每组中药复方中都含有大量的抑制IL-6通路的中药，为了进一步说明以上处方药物具有抑制“细胞因子风暴”的作用，搜集整合了相关处方的研究。在国家公布的诊疗处方中，使用频率最高的为甘草、苦杏仁、黄芩、半夏、茯苓等宣肺、清热、祛湿的中药，王雪莹等[11]根据草药成分对应的靶点数精简得到7味对应靶点最多的草药，分别为草豆蔻、柴胡、广藿香、连翘、桔梗、黄芩、陈皮，对应的主要化学成分为槲皮素、木犀草素、山奈酚、汉黄芩素、柚皮素、刺槐素、川陈皮素。在现代药理学研究中已证实木犀草素、山奈酚、汉黄芩素、柚皮素、刺槐素均有抗病毒、抗炎的作用[12-14]，且这7味核心组方中药除草豆蔻外其余均可以作用于IL-6通路，抑制IL-6的含量，发挥抗炎的作用。

表2 各方组成及作用于IL-6通路的中药筛选

在徐天馥等[15]研究清肺排毒汤有效入血成分中发现清肺排毒汤中的木犀草素、柚皮素、山奈酚等具有抗炎、抗氧化、调节免疫的功效，黄芩素与黄芩苷具有抗病毒、抗氧化、解热、抗炎以及调节免疫功能等功效，清肺排毒汤通过调节免疫与炎症通路，发挥抗炎、抗病毒的作用；王毅等[16]在研究宣肺败毒汤入血成分中发现宣肺败毒汤主要有效成分对应的靶点主要为病毒感染类、免疫炎症反应、呼吸系统疾病等生物学途径，可以调控炎症因子IL-6等、化学趋化因子CXCL8等以及相关T细胞，有助于抑制机体炎症因子风暴和过度激活的免疫反应，并可以帮助机体提高免疫力，也提示宣肺败毒汤可能主要通过调控机体的免疫炎症对抗病毒感染；热炎宁合剂是陕西省批准的临床治疗药物，王梅等[17]利用网络药理学和分子对接技术对热炎宁合剂进行研究发现合剂中的有效成分如咖啡酸、大黄蒽醌、黄酮等成分具有抗菌消炎、抗病毒等作用，与IL-6靶点、CXCL8靶点、细胞因子受体相互作用通路等有很大的关联，这些生物过程都与细胞因子风暴密切相关，另外包蕾等[18]利用热炎宁合剂作用于人冠状病毒肺炎疫毒袭肺证小鼠模型，发现热炎宁合剂可以显著降低小鼠的肺指数、肺组织中IL-6等多种炎症因子，显著提升外周血CD8+T淋巴细胞和CD4+T 淋巴细胞百分比；连花清瘟颗粒是一种中药复方制剂，王法财等[19]对连花清瘟颗粒的网络药理学研究中发现连花清瘟颗粒的排名前20药效作用靶点中有一半数量靶点与炎症因子、通路相关，其中槲皮素可以通过阻断MAPK信号通路活化，调控炎症因子相关指标，抑制炎症细胞因子释放，降低组织和机体的炎症反应，发挥治疗作用。

4 透解祛瘟颗粒的文献药理学分析

透解祛瘟颗粒(又名肺炎1号方)源自广州市第八人民医院谭行华主任的经验方。前期收集到121例患者病例，在服药6 d后，84%的患者的病情出现明显改善，是目前治疗轻症确诊患者和疑似患者的主要临床用药[20]。透解祛瘟颗粒是由连翘、山慈菇、金银花、黄芩、大青叶、柴胡、青蒿、蝉蜕、前胡、川贝、浙贝、茯苓、乌梅、玄参、黄芪、太子参等16味中药，在组方时没有拘泥于经方，而是从时节气候入手，结合广东地属岭南，湿热交结的地域特点而成。谭主任认为本病属中医“瘟疫”范畴，为伤津耗气再加外感温邪热毒而发，因此本方有清热解毒、疏风透表、益气养阴之功。本方重用连翘，取其质清润肺之效，可清肺热，山慈菇与金银花均可清热解毒，此外山慈菇还可化痰散结，三者共为君药；黄芩、大青叶、青蒿、蝉蜕清上焦肺热，为臣药；结合广东湿热气候，佐以川贝、浙贝、茯苓健脾燥湿、清热化痰，柴胡、前胡、玄参、乌梅调达肺气，在清热的同时敛肺止咳；使药黄芪、太子参益气养阴，顾护正气，兼防药物寒凉过盛。整体来看，此方偏于寒凉，清热祛湿之力甚强。

同时也搜集整理了这些草药在现代药理学研究中的作用，发现几乎所有的草药都有抗炎、抗菌的作用，如连翘作为广谱抗菌药，其有效成分连翘酯苷A对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌等均有良好的抑制作用。连翘酯苷与连翘中酚类化学结构是抗呼吸道合胞病毒(RSV)、流感病毒等的主要成分[21-22]；有部分草药具有调节免疫、抗过敏的作用，如黄芩具有双向调节免疫的作用，已有研究证明黄芩苷对离子霉素诱导的小鼠CD3+T细胞增殖具有抑制作用，说明黄芩苷有免疫抑制剂的作用，并且黄芩苷可以增强机体免疫，减轻免疫性肝损伤小鼠的肝细胞坏死，促进肝细胞生成[23]；有部分草药有解热退烧的功效，如柴胡成分中的挥发油具有相当高的安全可靠性，对外感、内伤引起的高热具有良好的效果，可以安全用于儿童和孕妇[24]；部分草药有镇咳祛痰的功用，如前胡中的前胡丙素在小鼠实验中可以增强小鼠器官分泌酚红，发挥镇咳祛痰的作用，前胡甲素可以松弛支气管平滑肌，常用于治疗上呼吸道感染[25]；在治疗COVID-19患者的肺部纤维化中，青蒿发挥了重要作用，青蒿中的青蒿琥酯可以通过抑制LPS/TLR4/NF-κB 信号通路来减少炎性渗透物，降低内毒素、TNF-α、IL-6 的含量水平，从而避免多种致病因子引起的纤维化的作用。

5 小 结

COVID-19当属“时疫”，地域不同，病因病邪也多有不同，现在大多数医家认为是以“湿毒”为主，属于中医“疫病”“湿疫”的范畴[26]，其病因属性为“湿毒之邪”致病，寒湿郁闭久而化热，湿邪一除热自清。不过湿邪缠绵，如油裹面，所以选方用药时需要谨慎，需因人而异，对症用药，切不可贸然清热解毒，过早用上寒凉药物，必然会导致湿邪加重，会出现“冰伏”，反而影响治疗效果。病机以“湿、毒、热、淤、虚”为主，病位在肺，整体用药思路应以化湿为主，芳香化湿避秽，透表散邪，升降脾胃，对于重症、危重症的患者，及时搭配阻断IL-6通路的药物，使中药组方更加合理，进一步发挥中医药优势。

中医药发挥多靶点、多疗效的优势，中药复方可能主要以草药抑制“细胞分子风暴”为主，配伍清热化痰、祛湿补虚等草药为辅的方式治疗疾病，在抑制炎症的同时针对患者病情进行祛湿、解表、清热等治疗。通过网络药理学，明确了这些标注的药物可以从多个途径减少IL-6的产生或合成，降低炎症因子的释放，具有抗炎和调节免疫的作用，结合选方用药来看，祛湿、解表、清热类药物是主选药物，其中作用于IL-6通路的药物占一半以上的比例。另外研究作用于IL-6的药物，也为临床治疗COVID-19提供了一个选方配药的思路，在选方过程中，搭配一些作用IL-6的药物，可以有效降低临床细胞因子风暴发生的风险，为临床治疗提供帮助。