中医药治疗血管性痴呆对血浆同型半胱氨酸影响Meta 分析

刘苗苗

（湖北中医药大学2019 级硕士研究生 武汉430060）

在痴呆中，血管性痴呆（VD）占比很高，VD 是因缺血性卒中（CIS）、出血性卒中（CVA）以及造成行为、认知与记忆等脑区低灌注的脑血管病变引发的重度认知功能障碍综合征。 此类患者存在相关高级认知功能（含记忆、语音、注意力与执行力等）重度损伤表现，为血管性认知障碍（VCI）的痴呆期。 VD已成为仅次于阿尔茨海默病（AD）的第二大痴呆疾病。 近年来， 在人口老龄化日趋严重的趋势下，VD发生率不断攀高，患者的生活品质显著下降，同时加重了患者家庭、社会与国家的负担[1]。 脑动脉粥样硬化（AS）是导致VD 发生的关键因素，硬化的脑动脉导致脑组织呈低灌注状态，使得神经组织与细胞血氧不足，脑血管代偿机能进而不断下降。 同时诸多因素会加剧血脂异常、高血压合并症、糖尿病（DM）并发症，加快脑动脉狭窄进程，造成血管闭塞，患者记忆、理解、定向与计算等能力下降，或出现认知功能障碍[2]。 有学者发现，血浆同型半胱氨酸（Hcy）可独立引发痴呆， 是导致AS 发生的一项危险因素，Hcy 与脑血管疾病的预后与评价显著相关， 其含量与脑梗死后VD 程度呈正相关[3]。 鉴于此，本研究借助Cochrane 系统综述方法，对近年全球报道的中医药治疗VD 患者对Hcy 水平影响的相关研究开展Meta 分析，对疗效存在差异与否展开评估，旨在获得准确且客观的结论，从而有效指导临床决策工作。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 信息来源及检索策略 由计算机辅助，对CENTRAL、 万方、Pubmed、 维普（VIP）、Embase、CBM、知网（CNKI）等数据库进行检索，检索区段为建库～2020 年10 月。 纳入数据库内全部中医药治疗VD 患者，观察指标含Hcy 水平变化的RCT。 检索词不但包含主题词，还包含自由词。在对中文数据库进行检索时，所涉及的检索词包括“中医药”“血管性痴呆”以及“血浆同型半胱氨酸”等；在对英文数据库进行检索时， 所涉及的检索词包括“Dementia Vascular”“Medicine Chinese Traditional” 以 及“Homocysteine”等。

1.2 研究选择及资料提取 两位研究人员基于Cochorane 制定的“系统评估手册”分别独立完成筛查文献以及提取数据操作，若所需信息不全或者前后不具备一致性，积极借助电话、电子邮件等途径和作者沟通，数据提取涉及第一作者、性别、发表时间、平均年龄、对照组和实验组样本量、干预手段、干预时间、对照措施、结局指标、偏倚风险评估的相关要素等，若双方存在分歧，那么由第3 位研究人员介入，提供意见，最终确定。

1.3 纳入标准 （1） 纳入研究皆为随机对照试验（RCT），对采用盲法原则与分配隐藏与否无要求，对语种无要求；（2）VD 诊断标准明确；（3）具备确切的结局测量指标，并涉及Hcy 水平观察；（4）符合RCT基本要求。

1.4 排除标准 （1）纳入文献应有的随机方法缺乏准确性；（2）纳入文献在信息、数据方面缺乏全面性，且无完整的结局报告；（3）重复发表的文献、动物实验、会议摘要、个案报道等；（4）缺乏确切的诊断与疗效评定标准。

1.5 分析方法 应用统计软件RevMan5.3 分析数据。 如果分析指标属于二分类变量，将相对危险度（RR 值）当做合并统计量；如果分析指标属于数值变量，那么将均数差（WMD 或MD），也可为标准化均数差（SMD）作为分析变量。 各效应量的表示形式皆为“95%可信区间”（CI）。 借助χ2检验或P值，对纳入文献结果的统计学异质性进行检验，如果I2在50%以下，同时P值在0.1 以上，那么可判定各研究间无异质性，需借助固定效应模型开展Meta 分析；如果50%≤I2≤75%，且P值在0.1 以下，那么借助随机效应模型开展Meta 分析， 同时对其异质性来源加以明确，开展异质性分析；如果I2＞75%，同时P值在0.1 以下， 即表示各研究间有着明显异质性表现，无法开展合并分析，需采取描述性分析[4]。

2 结果

2.1 文献检索结果 经由检索中、 英文文献数据库，得到261 篇相关文献，接着对题目、摘要与全文进行阅读，基于纳入、排除标准实施筛除工作，最后获得13 篇符合要求的RCT 文献。 文献筛选具体流程与结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献基本特征 提取所纳入13 篇文献的基本信息，共涉及1 033 例样本。 文献基本特征见表1。

表1 文献基本特征

2.3 文献质量评价结果 纳入的13 篇文献全部是RCT，其中7 篇涉及“随机数字表法”[2,5,8～9,11,13～14]，1 篇涉及“随机信封法”[10]，另5 篇仅涉及“随机”，未对随机方法做出明确说明；1 篇文献提及单盲[16]，1 篇文献提及对接受治疗的患者采用单盲法，对开展疗法测量以及评价的所有研究人员采取盲法[14]，其他研究没有提及对结局评价人员施盲以及随机分配隐蔽与否。 所有文献皆提及一般资料不存在明显不同表现，结局指标皆进行了报道，借助Cochrane 认可的偏倚风险评估工具， 针对纳入文献开展方法学质量评估。 纳入研究的风险偏倚结果见图2。

图2 文献风险偏倚图

2.4 Meta 分析结果 对13 项RCT 研究试验开展Meta 分析，以及进行异质性检验（P值为0.35，I2值为9%）， 因此合并效应量所用工具为固定效应模型，合并效应量等于-4.36（-4.57,-4.15），表现出显著不同，可见中医药治疗VD 患者对患者Hcy 水平的疗效相较一般常规西医疗法可能具备优势。见图3。

图3 森林图

2.5 发表偏倚分析 针对所选文献研究开展漏斗图分析，结果显示其趋势缺乏对称性，不呈倒漏斗样，故判断其有着一定的发表性偏倚。 见图4。 判断偏倚出现的相关因素包括样本量多少、采取盲法与否、分配隐藏与否，还有未发表阴性文章、随机分配与否等。

图4 漏斗图

3 讨论

VD 的致病因素以脑血管病为主，包括高血压、DM、高脂血症、高同型半胱氨酸血症（HHcy）、脑梗死（CI）以及脑出血等，若得到及时干预，可获得较好预后。 故防治脑血管病与其相关风险因子为治疗VD 的基础。 有学者发现，HHcy 可能是导致VD 发生的一项危险因素， 同时发现积极治疗此病可能有助于VD 的预防[17]。中医学指出，痴呆是因脑髓消减（或痰瘀痹阻脑络）导致的神机失用的一类神志异常病变，此病临床症状主要为呆傻愚笨、善忘以及智能低下等，其主要病机是脑髓消减以及神机失用。其中脑髓消减的致病因素为肾精缺乏或气血不足， 使得脑失所养，此病病位在脑，同心、肾、肝与脾机能紊乱相关，病机离不开虚、火、痰与瘀四端。 虚即气血、肾精不足，髓海失充；火即痰郁化火或心肝火盛，上扰神明；痰即痰浊蕴结，清窍堵塞；瘀即瘀血积滞，脑脉失通。 故痴呆治疗应遵循补虚泻实原则， 在补虚方面，以补肾填髓、补益气血等为主；在泻实方面，以开郁逐痰、平肝泻火、活血通窍为主，从而实现本标兼治。经Meta 分析发现，中医药的应用，可使VD 患者Hcy 水平下调， 在疗效方面相较常规西药疗法表现出优势。但本次系统评价也有着一定不足，因纳入研究的质量普遍较低、纳入研究样本量较少、未开展多中心研究等，分析依然需要高品质、大规模、多中心、可信干预试验的RCT 来支撑结论。