自身免疫性胰腺炎和IgG4相关硬化性胆管炎的临床诊治

熊慧芳 刘志坚 舒 徐 吕农华 祝 荫

南昌大学第一附属医院消化内科(330006)

背景：自身免疫性胰腺炎(AIP)是与免疫因素有关的胰腺慢性炎症。IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-SC)是AIP常见的胰腺外表现，其最佳治疗方案需进一步明确。目的：探讨AIP尤其是IgG4-SC的临床诊治方式。方法：南昌大学第一附属医院2015年1月—2021年5月收治的25例AIP患者纳入研究，对其临床、实验室、影像学、病理学表现以及治疗方式和临床结局进行回顾性分析。结果：25例AIP患者均为I型，男女比例为5.25∶1，平均年龄63.5岁。主要临床表现为梗阻性黄疸(56.0%)和上腹痛(44.0%)，影像学表现主要为胰腺增大饱满、包鞘征、胆总管下段狭窄继发胆系扩张，伴血清IgG4水平显著升高。14例IgG4-SC患者中，3例总胆红素在1～2 倍正常上限(ULN)之间，3例在2～5倍ULN之间，8例>5×ULN。83.3%的患者通过内镜超声引导下细针穿刺抽吸(EUS-FNA)获得病理学诊断。接受单纯激素治疗与接受胆管支架联合或不联合激素治疗的IgG4-SC患者治疗前肝功能无明显差异(P均>0.05)，治疗后多数患者肝功能恢复正常。结论：AIP是临床少见疾病，老年男性患者常见，病变常累及胆管引起IgG4-SC，以梗阻性黄疸为首发表现。激素治疗可有效缓解梗阻性黄疸，无需额外的胆管支架置入。

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)由Yoshida等[1]于1995年首次提出，其发生与免疫因素有关，是胰腺炎的一种特殊类型。根据临床特征和组织病理学表现，AIP可分为Ⅰ型和Ⅱ型，多数AIP为Ⅰ型，世界各地报道的Ⅰ型AIP占80%以上，亚洲国家占比更高[2]，主要表现为胰腺慢性纤维炎性改变，伴有血清和组织IgG4水平升高。AIP表现为局部病灶时难以与胰腺癌鉴别，临床诊治较为困难。Ⅰ型AIP可有胰腺外器官累及表现，累及胆管时引起IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC)并出现黄疸，约65%的Ⅰ型患者合并黄疸[3]。然而，由于AIP对激素治疗反应迅速，对于IgG4-SC合并黄疸患者是否需联合胆管支架治疗目前仍不明确[3-4]。本研究对近年南昌大学第一附属医院消化内科收治的AIP患者进行回顾性分析，旨在探讨AIP的临床诊治特点，尤其是IgG4-SC合并黄疸的最佳诊治方式。

对象与方法

一、研究对象

连续纳入南昌大学第一附属医院2015年1月—2021年5月收治的AIP患者，诊断参照2011年国际胰腺病学会发布的国际共识诊断标准[5]，该诊断标准包括胰腺实质影像学、胰腺导管影像学、血清IgG4水平、其他器官累及、胰腺组织学五个主要特征以及对激素治疗的反应。确诊患者首选口服泼尼松治疗，初始剂量为30～40 mg/d，治疗4周，而后根据病情缓解情况每1～2周减量2.5～5 mg，直至病情基本缓解；如病情反复则再次予激素加量治疗，视病情逐渐减量。

二、方法和观察指标

收集、整理研究对象的相关资料进行回顾性分析。包括人口统计学信息、临床表现、血清IgG4水平、肝功能指标、CT/MRI/MRCP表现、内镜超声(endoscopic ultrasonography, EUS)表现、经内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancre-atography, ERCP)表现、病理结果、治疗方式和随访情况。

EUS检查(Olympus EU-ME2)可明确胰腺形态和胆胰管情况，部分患者进一步行EUS引导下细针穿刺抽吸(EUS-guided fine-needle aspiration, EUS-FNA)获取细胞或组织病理学结果。部分合并黄疸患者行ERCP以明确胆管狭窄情况，并予置入胆管支架行胆管引流。患者术前均签署操作知情同意书，禁食8 h以上，操作符合规范。

三、统计学分析

结 果

一、临床资料

根据2011年国际胰腺病学会国际共识诊断标准，共25例AIP患者纳入研究，均为Ⅰ型AIP；男性21例，女性4例，男女比例为5.25∶1；年龄45～83岁，平均(63.5±10.9)岁。主要临床表现为梗阻性黄疸者14例(56.0%)，上腹痛11例(44.0%)；2例(8.0%)患者有上腹胀、乏力症状，2例(8.0%)体格检查考虑胰腺占位。1例患者合并自身免疫性肾炎；1例因十二指肠浆细胞浸润致溃疡、狭窄，行外科手术治疗。

23例患者为初治，11例初治和2例复发患者接受激素治疗。复发患者中1例既往接受激素联合经皮肝穿刺胆管引流治疗，1例接受单纯激素治疗。

13例接受激素治疗者中9例合并黄疸，4例无黄疸。将25例患者按有或无黄疸(是否IgG4-SC)分为2组，其治疗方式和临床结局见表1(未接受干预者均为拒绝激素或胆管支架置入治疗)。

表1 25例Ⅰ型AIP患者的治疗方式和临床结局

二、实验室检查

21例患者行血清IgG4检查，其中2例检测值在正常范围内，其余19例IgG4显著升高，超过正常上限(upper limit of normal, ULN)2倍者2例，超过检测上限者17例。

14例IgG4-SC患者均存在肝功能异常，各指标均值分别为ALT(179.3±104.3) U/L(4×ULN)，AST(130.1±61.4) U/L(3×ULN)，总胆红素(TBil)(131.6±75.8) μmol/L(6×ULN)；3例患者TBil在1～2倍ULN之间，3例在2～5倍ULN之间，8例>5×ULN。12例接受治疗的IgG4-SC患者中，单纯激素治疗组与胆管支架联合或不联合激素治疗组间治疗前肝功能差异无统计学意义(P均>0.05；表2)；除2例分别合并胰腺癌和严重胆道感染者外，其余患者治疗后肝功能均恢复正常。

表2 IgG4-SC患者不同治疗组间治疗前肝功能比较

三、影像学表现

所有患者均行上腹部CT检查，其中9例同时行上腹部MRI/MRCP检查，影像学表现包括胰腺体积增大饱满、腊肠样改变、低回声改变16例，包鞘征4例，局灶性胰腺肿块3例，胆总管下段狭窄继发胆系扩张14例，胰管狭窄9例，典型表现见图1A、1B。22例患者行EUS检查，表现包括胰腺体积增大饱满、腊肠样改变16例，包鞘征5例，局灶性胰腺肿块6例，胆总管壁增厚呈“三明治”征并胆总管上段扩张13例，典型表现见图1C、1D。6例患者行ERCP检查，可见胆总管下段不同程度的截断性狭窄、上段扩张。对激素治疗有反应的患者，胰腺增大和胆、胰管狭窄明显缓解，典型表现见图1H、1I。

A：MRI示胰腺弥漫性信号异常，包鞘征；B：MRCP示胆总管中下段截断，胰管显示不清；C：EUS示胰腺回声均匀减低，包鞘征；D：EUS示胆管壁增厚，双边、“三明治”改变；E：HE染色示胰腺腺泡萎缩(×100)；F：HE染色示散在的淋巴细胞和浆细胞浸润，间质纤维增生伴玻璃样变性(×100)；G：免疫组化染色示浆细胞IgG4强阳性表达(×200)；H：激素治疗9个月后MRCP示胆总管中下段和胰管显影(图B病例治疗后改变)；I：CT示激素治疗后胰腺体积缩小，形态恢复正常(图A病例治疗后改变)

四、病理学表现

Ⅰ型AIP的主要病理学表现为导管周围淋巴细胞、浆细胞浸润；席纹状纤维化；闭塞性静脉炎；大量IgG4阳性细胞(>10/HPF)[5]。本组18例患者行胰腺EUS-FNA获得细胞/组织病理学结果，病理完全符合或高度提示AIP改变15例(83.3%)，典型表现见图1E-1G。1例患者因十二指肠溃疡致狭窄，最终行外科手术治疗，术后病理示十二指肠降部大量IgG4阳性浆细胞浸润；1例患者病变累及十二指肠乳头，局部活检病理示大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润。

讨 论

AIP是有着特殊组织病理学表现的胰腺慢性炎症，常伴有IgG4水平升高，激素治疗有效；病理学上可分为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(IgG4相关性胰腺炎，Ⅰ型)和特发性导管中心性胰腺炎(Ⅱ型)两种类型。全球范围内以Ⅰ型AIP为主，我国亦以Ⅰ型多见，约占全部AIP病例的95%[6]。Ⅰ型病例还可累及胆管、肾脏、肺、唾液腺等胰腺外器官，以胆管受累最为常见(60%～74%)[7]，即IgG4-SC，受累部位可见IgG4阳性浆细胞浸润[5]。

Ⅰ型AIP多发生于中老年男性，平均发病年龄约为60岁[3]，起病隐匿，临床表现多样，包括胰腺和胰腺外表现。多数患者出现梗阻性黄疸，多为轻中度，也可为重度，病情可呈进行性或间歇性。此外，患者可有非特异性的轻度上腹痛或不适，甚至可类似急性胰腺炎，疼痛向背部放射。其他症状包括乏力、纳差、体质量减轻以及糖尿病、腹泻等胰腺内、外分泌功能不全表现。本组25例AIP患者最终诊断均为Ⅰ型，平均年龄 63.5岁，男女比例5.25∶1；主要临床表现为梗阻性黄疸和上腹痛，1例患者伴自身免疫性肾炎。流行病学、症状和体征以及胰腺外累及情况均与既往报道一致。

血清IgG4检测广泛应用于AIP和其他IgG4相关疾病的早期诊断和鉴别诊断，但关于其在疗效监测以及复发和预后预测中的价值证据尚不充分，治疗前和治疗后高血清IgG4水平可能是AIP复发的危险因素[8]。血清IgG4>2×ULN诊断AIP的敏感性、特异性和阳性预测值分别为53%、99%和75%，包括胰腺癌在内的非AIP患者可有10%出现轻度IgG4水平升高(<2×ULN)[9]，IgG4水平正常亦不能排除AIP。本研究中21例行血清IgG4检测者中19例IgG4>2×ULN，敏感性达90.5%。

AIP的影像学特点是胰腺增大和主胰管不规则狭窄，且常因伴发IgG4-SC而存在胆管狭窄。虽然ERCP能明确胆胰管狭窄，联合细胞刷检可排除胆管癌，但刷检阳性率低，难以鉴别AIP与胆管癌所致的胆管狭窄以及胰腺癌所致的胰管狭窄，且ERCP因有术后胰腺炎风险而较少单纯用于诊断AIP，尤其是在患者有典型“胰腺增大”表现且IgG4升高时[10]。本组行ERCP者均为因合并黄疸行胆总管支架置入，造影可见胆总管下段不同程度的狭窄。

EUS在AIP的诊断中起重要作用，可有效明确胰腺回声、大小和胆管壁厚度。AIP在EUS中的表现通常为均匀低回声改变，本组AIP患者亦以低回声改变为主，且回声较均匀，但有1例患者胰腺实质见片状高回声，与Okabe等[11]报道的AIP可表现为类似早期慢性胰腺炎的高回声改变相一致，考虑可能与不同研究纳入的病例疾病处于不同阶段有关。2011年国际胰腺病学会国际共识诊断标准推荐通过EUS-FNA获取AIP的组织病理学诊断[5]，可使用19G或22G穿刺针，诊断率可达80%～100%[12]，本研究EUS-FNA的病理诊断率为83.3%。19G穿刺针更易获得充足的组织学标本，但潜在出血风险也相应增加。较之FNA，细针穿刺活检(fine-needle biopsy, FNB)可获得更多组织条，因而更易获得1级组织学诊断(至少满足3条组织学标准)[13]。对于部分无法获取胰腺组织的患者，可于内镜下行十二指肠壶腹部或降部黏膜组织活检，发现IgG4阳性浆细胞可支持AIP的诊断。本组2例患者病变分别累及十二指肠乳头和降部，局部活检病理和术后病理发现大量IgG4阳性浆细胞浸润。

本研究中1例AIP患者在随访2年后发现胰腺癌并死亡。Ishikawa等[14]报道，123例Ⅰ型AIP患者中位随访期为55个月，2例(1.6%)患者在确诊后17和22个月诊断为胰腺癌，表明AIP有合并癌变的可能。此外，亦不能排除患者在确诊AIP时已存在微小胰腺癌病变的可能。胰腺癌患者血清IgG4水平也可上升，并在激素治疗后下降，因此，即使胰腺穿刺活检病理发现IgG4阳性浆细胞，且患者对激素治疗有反应，也不能完全排除合并胰腺癌的可能，需慎重诊断并密切随访监测。

AIP患者通常使用激素治疗，但最终是否给予激素治疗取决于患者的临床表现，对于大部分无症状患者可采取“等待观察”策略[5]，部分患者可不予任何干预而自行缓解。激素治疗后应结合临床和影像学表现评估疗效，多数患者的各项指标可在2周内明显改善。由于AIP患者一般年龄偏大，且激素治疗易引起血糖升高、骨质疏松、感染加重等，患者在无明显症状时往往会拒绝接受激素治疗，而是在出现IgG4-SC合并黄疸时接受治疗[15]。本研究中14例IgG4-SC合并黄疸患者中9例接受激素治疗，而11例肝功能正常者中仅4例接受激素治疗。对于AIP合并梗阻性黄疸患者是否需接受胆管引流治疗目前仍不明确。既往常在给予激素治疗前行经内镜或经皮胆管引流，日本2013年AIP共识指出，合并黄疸的AIP患者在开始激素治疗前可先行胆管引流[4]。但后续有研究发现，部分患者无需置入胆管支架，单纯使用激素即可缓解黄疸[3,16]。2016年国际胰腺病学会AIP治疗共识指出，对于无感染迹象的轻症黄疸患者，激素单药治疗安全有效，无需留置胆管支架[8]，但相关研究样本量较小或为回顾性研究，仍需开展更多临床研究以进一步明确。本组14例IgG4-SC合并黄疸患者中6例单纯使用激素治疗，与置入胆管支架(联合或不联合激素)治疗者相比，两组治疗前肝功能无明显差异，治疗后无其他严重合并症者肝功能均恢复正常。综上，单纯激素治疗用于AIP合并轻中度黄疸患者安全、有效，且可改善胆管壁增厚所致的狭窄。如患者已进入病程晚期，则可能因胆管慢性纤维化而导致对激素治疗反应降低，但尚未观察到因激素疗效欠佳而需接受长期支架置入或外引流治疗的患者[16]。

综上所述，AIP是一种少见的特殊类型的慢性胰腺炎，老年男性患者常见，诊治较为复杂。我国AIP以Ⅰ型为主，与IgG4密切相关，IgG4在AIP的诊断中参考意义较大，通过EUS-FNA获取组织标本能有效确诊AIP。激素治疗可有效缓解病变累及胆管者的IgG4-SC合并黄疸，无需额外的胆管支架置入。此外，AIP诊治过程中应排除胰腺癌并注意存在病程后期并发胰腺癌的风险。