子痫前期患者孕早期PAPP-A、PIGF及25（OH）D3水平与疾病相关性研究

2021-05-18杨隽蔡贞玉盛威杨娜

分子诊断与治疗杂志 2021年4期

杨隽蔡贞玉盛威杨娜

子痫前期（Preeclampsia，PE）是妊娠期特发、严重的并发症，伴有恶心、头痛及呕吐等症状，常导致胎儿生长受限、早产等［1］。据相关统计发现，近20年来，PE 发病率上升25%，对孕产妇及胎儿生命安全造成严重影响［2］。然而，由于临床目前缺乏有效的预测指标，通常是在孕产妇出现临床征象后才进行对症治疗，但此时已进展为重度子痫，导致产妇及围产儿预后差，死亡风险上升［3］。既往研究发现，PE 与母体促炎状态密切相关，外周循环中相关因子异常表达，在全身性炎症反应及内皮功能障碍中具有重要作用［4］。故寻找生物标志物预测子痫前期，指导靶向治疗，具有重要临床意义。本组研究对孕早期孕妇血清中妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A）、胎盘生长因子（Placental growth factor，PIGF）及25-羟维生素D3［25-hydroxyvitamin D3，25-（OH）D3］的水平进行检测，探讨孕早期联合检查上述因子对PE 的预测价值，以期为临床预测PE 提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年3月至2020年3月在本院分娩的单胎妊娠孕妇的临床资料。纳入标准：①均为单胎妊娠；②均符合《妇产科学》第九版中PE 诊断标准［5］；③检测孕周为11～13+6周孕妇；④无输血及免疫治疗史。排除标准：①合并高血压、肝炎、及自身免疫疾病；②合并心、肝肾功能不全；③合并其他妊娠并发症者；④精神异常、无法配合本次研究者。最终共纳入1 200 例，其中正常者1 122 例（正常组），PE 者78 例（PE 组，重度PE 者29 例，轻度PE 者49 例）。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较（±s）Table 1 Comparison of general data between 2 groups（±s）

组别PE 组正常组t 值P 值n 78 1 122平均年龄（岁）29.48±6.58 30.33±7.04 1.035 0.301体重指数（kg/m2）27.89±3.15 27.68±2.84 0.627 0.531孕周（周）11.67±3.15 11.59±2.84 0.239 0.811妊娠次数（次）1.76±0.51 1.82±0.62 0.835 0.404

1.2 方法

空腹抽取所有孕妇4 mL 静脉血，常规静置离心，-20℃低温保存。PAPP-A、PIGF 检测仪器：使用PerkinElmer AutoDELFIA®全自动高通量板式时间分辨免疫荧光仪检测，配合使用PerkinElmer芬兰Wallac 公司生产的PlGF 和PAPP-A 的时间分辨免疫荧光试剂盒和质控品。25（OH）D3 采用电化学发光免疫分析法检测，试剂盒由美国IDS有限公司提供，检测仪器为罗氏全自动电化学发光免疫分析仪。具体操作严格按照说明书执行。

1.3 观察指标

①比较两组PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平。②比较不同病情PE 患者PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平。PE 病情分级［6］：轻度为妊娠20 周后高血压（BP）≥140/90 mmHg，尿蛋白（+）或≥0.3 g/24 h；重度为BP≥160/110 mmHg，尿蛋白（++）或≥2 g/24 h，尿素氮（BUN）↑，凝血酶原时间（PT）↓，谷丙转氨酶（ALT）↑，谷草转氨酶（AST）↑。③分析PE 患者PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平与疾病病情相关性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析，计量资料采用（±s）描述，两组间比较采用t检验，多组比较采用方差检验。采用Pearson 法对各参数进行相关性分析，绘制散点图评价，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平比较

PE 组PAPP-A、PIGF、25（OH）D3 均显著低于正常组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平比较（±s）Table 2 Comparison of PAPP-A，PIGF and 25（OH）D3 levels between 2 groups（±s）

组别PE 组正常组t 值P 值n 78 1 122 PAPP-A（mU/L）4028.90±2875.50 4780.49±2718.37 2.352 0.019 PIGF（pg/mL）38.75±8.75 56.78±15.62 10.082＜0.001 25(OH)D3（ng/mL）12.55±1.16 18.24±2.51 19.868＜0.001

2.2 正常组与不同病情PE 患者PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平比较

正常组PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平显著高于轻度、重度PE 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。随着PE 患者病情进展，PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平逐渐降低，组间两两比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.3 PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 与PE 病情严重程度相关性

相关性分析结果显示，血清PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 与PE 病情严重程度均呈负相关（P＜0.05），见图1。

表3 正常组与不同病情PE 患者PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平比较（±s）Table 3 Comparison of PAPP-A，PIGF and 25（OH）D3 levels between normal group and PE patients with different diseases（±s）

注：a与正常组比较，b与轻度组比较，P＜0.05。

组别正常组轻度PE 组重度PE 组F 值P 值n 1 122 49 29 PAPP-A（mU/L）4780.49±2718.37 3936.98±2589.84a 2587.56±1746.36ab 11.37＜0.001 PIGF（pg/mL）56.78±15.62 42.45±8.36a 29.06±9.71ab 65.21＜0.001 25（OH）D3（ng/mL）18.24±2.51 12.09±1.16a 7.67±0.54ab 401.40＜0.001

图1 PAPP-A、PIGF、25（OH）D3 与PE 病情严重程度相关性散点图Figure 1 Scatter plot of correlation between PAPP-A，PIGF，25（OH）D3 and severity of PE

3 讨论

PE 是孕产妇、围产儿死亡的主要原因之一，轻度PE 临床症状无特异性，但会导致患者手部、面部出现突发性肿胀；重度PE 则可导致孕妇出现头痛、呼吸障碍、腹痛等症状［7］。目前，有关PE 的发病机理主要倾向于血管内皮细胞激活和损害学说［8］。PAPP-A 是与妊娠有关的一种大分子蛋白，由高糖基化蛋白复合体滋养层和蜕膜产生。Zafman 等［9］等研究发现，在胎儿确诊为唐氏综合症的孕妇中，孕早期PAPP-A水平显著低于正常孕妇。国外已有研究证实，PAPPA 与各种妊娠相关疾病，如妊娠期糖尿病、高血压病、流产等密切相关［10］。本组研究结果提示PAPP-A 与PE 关系密切，可一定程度上反映病情的轻重。PE 患者血清PAPP-A 水平比正常孕妇低可能与PAPP-A的纤溶抑制作用及其对胰岛素样生长因子系统的影响有关［11］。

PIGF 属于血管内皮生长因子家族，其主要在胎盘组织中表达，具有调节胎盘滋养细胞和内皮细胞生长的作用［12］。本组研究发现，与正常组比较，PE 组PIGF 水平显著降低，且重度PE 患者的PIGF 水平较轻度PE 患者低，呈负相关关系。分析其原因可能是由于滋养细胞本身合成PIGF 的能力减弱，导致胎盘组织缺血、缺氧，而胎盘缺血缺氧会影响PIGF 的分泌，加重胎盘组织缺血、缺氧程度，导致血管痉挛，最终诱发PE［13］。因此，可认为，PIGF 水平对预测PE 与判断PE 患者病情严重程度具有重要的参考价值。

PE 发病的病理生理学过程可分为两个阶段，第一阶段始于胎盘形成的异常，滋养细胞生长发生障碍，对子宫内膜浸润不足，导致子宫螺旋动脉无法重塑，造成胎盘绒毛着床浅，胎盘灌注量下降，导致胎盘缺氧、缺血；第二阶段，由于胎盘功能异常与缺血、缺氧，导致胎盘因子进入母体血液循环后引起广泛的血管内皮细胞损伤［14］。维生素D 是一种常见的细胞因子，具有调节免疫，抑制变应原诱导的作用。25（OH）D3 是维生素D 的体内主要存在形式，可有效控制机体钙磷水平和骨骼钙化，且对心血管系统、免疫系统、神经系统、糖代谢及细胞增殖分化等方面，都具有重要作用［15］。同时25（OH）D3活化后还可抑制血管内皮生长因子，保护血管内皮细胞，而25（OH）D3 水平降低后，对血管的保护作用降低，导致血管顺应性降低，促进动脉粥样硬化，引起血压升高。本研究相关性结果亦显示，该因子水平与PE 病情严重程度呈负相关。

综上所述，妊娠早期孕妇PAPP-A、PIGF 及25（OH）D3 水平下降可能与PE 发生、发展有关，通过检测PAPP-A、PIGF及25（OH）D3可有效评估PE 病情。