不同药物联合宫腹腔镜术对不孕症合并早中期子宫内膜异位症疗效比较

郭 晨 汪利群

江西省妇幼保健院 (南昌 ，330006 )

不孕症患者中有近39.0%～60.5%合并子宫内膜异位症(EMs)[1]，且复发概率随病变期别的升高而升高。研究发现，I～II期EMs复发概率20%～40%，Ⅲ～IV期复发概率达40%～70%[2-3]。对于I～II期EMs患者，手术联合复方口服避孕药(COC)或者孕激素能抑制其复发，从而控制疾病进展而受孕[4]。本研究探讨不同药物联合宫腹腔镜手术对不孕症合并早期EMs患者的疗效。

1 对象与方法

1.1 对象与分组

收集2016 年1月—2018年1月在本院确诊为不孕症行宫腹腔镜联合术切除病灶，病理结果符合EM I～II期EMs[3，5]患者的120例为研究对象。年龄(27.2±5.5)岁，病程(3.2±1.3)年(1～7年)。术后所有对象均口服药补充治疗，根据用药情况分为为屈螺酮炔雌醇组(66例)和孕三烯酮组(54例)。纳入标准：有正常性生活、未经避孕1年以上未孕，且术前经造影检查为输卵管性不孕(通而不畅、通而极不畅等)；经宫腹腔镜检查及病理证实为rAFS分期I～II期EMs；无子宫器质性病变；无焦虑抑郁以及认知障碍。排除标准：排卵障碍及宫腔粘连等引起的不孕；严重肝肾功能受损及心脑血管、糖尿病、甲状腺功能亢进、肾上腺功能亢进等神经、内分泌疾病；术前3个月内使用激素治疗。本研究通过本院伦理委员会审查，患者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1术前记录患者的年龄、体质指数(BMI)、孕产史等基础资料，记录临床症状(包括痛经、性交痛 及慢性盆腔痛)、查体情况、辅助检查结果[包括影像学检查、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、癌抗原(CA125)及抗苗勒氏激素(AMH)水平检测]，术前进行疼痛症状视觉模拟评分(VAS)。

1.2.2手术方法术中全面探查患者的盆腔粘连情况，按照内膜异位症分期情况采取相应的手术方法，妥善分离、解除盆腔粘连组织，恢复盆腔解剖结构。针对术中异位病灶行电凝术；针对输卵管粘连、伞端闭锁患者实施输卵管整形术及造口术。切除异位病灶以及解除粘连后并送病理检查，以亚甲蓝液实施输卵管通液术。对肉眼可见的腹膜表面子宫内膜异位病灶，以双极电凝清除及切除留送病理检查。

1.2.3术后用药情况屈螺酮炔雌醇组使用屈螺酮炔雌醇(II)(优思悦，拜耳医药保健有限公司，28片/板/盒)，于术后第1次月经来潮第1天开始服药,24+4片连续口服，共 3个月；孕三烯酮组术后口服使用孕三烯酮(北京紫竹药业有限公司，2.5 mg/粒)，每次2.5 mg，每周2次，连用3个月。

1.2.4观察内容自停止用药后第2个月开始对患者进行门诊及电话随访，随访时间1～1.5年。随访内容：①术后临床症状及体征的改变情况、术后VAS评分、复查盆腔三维超声结果、血清CA125及AMH 水平；②自然妊娠例数、术后至妊娠的时间间隔、妊娠结局；③药物不良反应。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 一般情况

屈螺酮炔雌醇组、孕三烯酮组年龄分别为(27.1±5.6)、(29.2±6.1)岁，BMI分别为(21.2±2.0)、(21.0±1.5)kg/m2。术前两组VAS评分及FSH、E2、CA125、AMH水平等比较无差异(P>0.05)，见表1。 其中I期68例(56.6%)，II期52 例(43.3%)，两组分期无差异(P>0.05)。

2.2 临床疗效

120例手术过程顺利，无严重手术并发症发生。手术前后CA125水平和VAS评分下降(P<0.05)，但两组比较无差异(P>0.05)。术后3个月血清FSH、E2、AMH水平同组与术前比较无明显变化(P>0.05)，两组亦无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组手术前后检测指标比较

2.3 妊娠情况

120例均有自然生育意愿，停药后第3个月开始随访1.5年，共有76 例(63.3%)自然妊娠，其中屈螺酮炔雌醇组的妊娠率高于孕三烯酮组组(P<0.05)，异位妊娠率、流产率无差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组术后妊娠情况比较[例(%)]

2.4 药物不良反应发生情况

120例中共有17例发生药物不良反应，其中屈螺酮炔雌醇组(7.6%，5/66)低于孕三烯酮组(22.2%，12/54)(P<0.05)。 屈螺酮炔雌醇组5例均主要表现为少量阴道不规则流血；孕三烯酮组不规则阴道出血者6例，肝功异常者6例，低雌激素症状者1例，痤疮3例，体重增加2例。两组药物不良反应在停药后均恢复正常。

3 讨论

EMs能通过改变腹腔和卵泡微环境，产生大量炎性因子如前列腺素、白介素、肿瘤坏死因子α、表皮生长等因子影响输卵管蠕动能力及拾卵能力，甚至彻底改变盆腔解剖结构而影响受孕[6]。 通过腹腔镜手术及术后辅助药物治疗可提高患者受孕率。有学者指出，对于有症状的早期EMs单纯手术治疗后1年复发率高达25%，而联合药物治疗者复发率降至12%[7]。目前临床上常用于EMs术后辅助治疗的药物主要有 GnRH-α、孕三烯酮等，但哪种药物的疗效更具优势目前尚无统一结论。

屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)是新型短效COC，其雌激素含量极低(20μg)，血栓风险较其他COC药物都低。使用的孕激素为屈螺酮(3mg)，药理特性极为接近天然孕酮，该药抗雄激素与抗盐皮质激素的作用能够维持较长时间，进而在给药周期中减少了内源性雌激素的波动，减弱体内对雌激素的反应，从而达到治疗缓解EMs的作用。此外，屈螺酮可有助于缓解水钠潴留和改善痤疮[8]；因此，对于不孕症合并EMs患者术后选取屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)有着更小的副作用。

Alkatout等[9]的研究结果表明腹腔镜手术联合药物治疗EMs的临床有效率可达60%，而术后症状的复发率及相应CA125等手术指标较单纯手术组明显下降。在本研究中，选取屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)和孕三烯酮治疗术后的不孕症合并早中期EMs(I，II期)患者，结果显示，两组在CA125、 VAS评分等方面均较术前明显下降(P<0.005)，但两组无明显差异(P>0.05)。两组 AMH 水平均较术前无明显变化(P>0.05)，两组亦无差异 (P>0.05)。表明宫腹腔镜手术后联合屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)或孕三烯酮等药物治疗不孕症合并EMs均能够明显改善患者疼痛症状，降低CA125水平。

EMs可通过多方面因素对女性的生育能力造影响，临床上对于EMs腹腔镜术后联合药物治疗能否改善妊娠结局仍存在争议。另外，腹腔镜手术本身可能造成不同程度卵巢储备功能降低，加重对患者生育力的损害。本研究监测手术前后AMH水平发现其的确有所下降，但差异不显著(P>0.05)。研究表明，对于EMs合并不孕症患者，孕三烯酮等药物能在宫腹腔镜联合手术后恢复盆腔解剖结构后降低机体炎症因子总体水平，改善盆腹腔微环境，提升子宫内膜的容受性，起到改善妊娠结局的效果[10]。本研究采用术后口服屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)治疗不孕症合并EMs，妊娠率略高于孕三烯酮组，异位妊娠率、流产率无差异。可见，屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)治疗效果在本研究中略优于孕三烯酮组。

药物不良反应共有17例，其中屈螺酮炔雌醇组不良反应更少，孕三烯酮组孕三烯酮的不良反应与其它研究基本一致，有不规则出血、肝功能受损等。两组不良反应程度均较轻，停药后均恢复正常，可见两种药物均能用于改善EMs术后受孕效果，总体安全，而屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)相对不良反应更少，当然也需要更大样本数据及药理学的进一步研究。

综上所述，对于不孕症合并早中期EMs患者，通过宫腹腔镜联合探查手术对输卵管整形，恢复解剖结构，消除或减少盆腔异位病灶，术后联合屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)或孕三烯酮等药物治疗均可有效改善临床症状，有较高的自然妊娠率，而屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)组妊娠率更高，且不良反应发生率更低。